本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及作為wrn抑制劑的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥，它們的制備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用于治療與wrn相關(guān)的疾病的用途。

背景技術(shù)：

1、微衛(wèi)星(microsatellite)是基因組中的一類短串聯(lián)重復(fù)dna序列，一般由1-6個(gè)核苷酸組成。由于其核心重復(fù)單元重復(fù)次數(shù)差異，微衛(wèi)星通常具有群體多態(tài)性。與正常組織相比，腫瘤中某個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)由于重復(fù)單元的插入或缺失而出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因的現(xiàn)象被稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite?instability，msi)。msi的發(fā)生是由于腫瘤組織的dna錯(cuò)配修復(fù)(dnamismatch?repair,dmmr)出現(xiàn)功能性缺陷導(dǎo)致。隨著臨床前和臨床研究的不斷深入，伴隨著dna錯(cuò)配修復(fù)缺陷的msi是臨床上的一項(xiàng)重要的腫瘤標(biāo)志物，在臨床上，dmmr和msi-h通常具有相同的臨床意義。發(fā)生msi的癌癥包括：結(jié)直腸癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、膽管癌、尿道癌、腦癌與皮膚癌。其中，以結(jié)直腸癌最為常見(msi-h≈15％)。在多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中，以帕博利珠單抗為代表的pd-1單抗被發(fā)現(xiàn)對(duì)于msi-h的腫瘤具有良好的治療效果，但研究中仍有不少比例的msi患者對(duì)免疫療法不響應(yīng)且一些msi-h的腫瘤患者對(duì)免疫治療產(chǎn)生原發(fā)性耐藥，這部分患者的臨床需求目前仍未被滿足。

2、近些年的一系列研究發(fā)現(xiàn)，rna/dna解螺旋酶recq家族中的wrn蛋白(wernerprotein)與msi-h腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有很強(qiáng)的相關(guān)性。在msi-h的腫瘤細(xì)胞中敲除或敲低wrn可以顯著的抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，這些研究結(jié)果表明wrn與msi-h在腫瘤之間可能具有合成致死的關(guān)系。目前，敲低wrn促進(jìn)msi-h腫瘤凋亡的機(jī)理也得到了較為清晰的闡述：ta-二核苷酸重復(fù)在msi細(xì)胞中高度不穩(wěn)定，并會(huì)發(fā)生大規(guī)模擴(kuò)增。這些大量增加的tarepeat會(huì)形成non?b的dna二級(jí)結(jié)構(gòu)，使復(fù)制叉停止，并激活atr檢查點(diǎn)激酶，在這個(gè)過程中需要wrn解旋酶的參與來(lái)重新激活dna復(fù)制叉來(lái)使dna復(fù)制繼續(xù)進(jìn)行。當(dāng)沒有wrn時(shí)，擴(kuò)增的ta-二核苷酸重復(fù)序列易被mus81核酸酶切割斷裂，從而導(dǎo)致大量染色體破碎，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3、因此，開發(fā)wrn小分子抑制劑有望成為抗腫瘤治療提供新的手段，使msi-h的腫瘤患者獲得臨床獲益。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供通式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥，

2、

3、其中，

4、環(huán)a選自環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基?；⑼榛酋；?、氨基?；?、烷基氨基酰基、雙烷基氨基、烯基、炔基、鹵代烷基?；?、羥基烷基酰基、環(huán)烷基?；?、雜環(huán)基?；?、環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和氧代基團(tuán)的基團(tuán)取代；

5、x1和x2各自獨(dú)立地選自n和-c(r4)-，其中r4選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基、烷基?；被?、烷基?；?、氨基?；⑼榛被；?、雙烷基氨基和環(huán)烷基；

6、r1選自氫、鹵素、氰基、氨基、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、單烷基氨基、雙烷基氨基、烷基?；被?、烷基?；被；?、烷基氨基?；?、雙烷基氨基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，所述烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、單烷基氨基、雙烷基氨基、烷基?；被?、烷基酰基、氨基?；⑼榛被；?、雙烷基氨基、芳基和雜芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基烷氧基、氨基、單烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基?；?、烷基磺?；?、氨基?；?、烷基氨基?；?、雙烷基氨基、烯基、炔基、鹵代烷基?；?、羥基烷基?；h(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、氧代基團(tuán)的基團(tuán)取代；

7、r2選自芳基、雜芳基和環(huán)烷基并芳基，所述芳基、雜芳基和環(huán)烷基并芳基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氰基、氨基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷基和雜環(huán)基取代；和

8、r3選自烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和羥基烷基。

9、在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥，其中：

10、環(huán)a選自c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、c6-12芳基和5-12元雜芳基，所述c3-12環(huán)烷基、3-12雜環(huán)基、c6-12芳基和5-12雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、羥基c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單c1-6烷基氨基、c1-6烷基?；被1-6烷基酰基、c1-6烷基磺?；?、氨基?；?、c1-6烷基氨基?；?、雙c1-6烷基氨基、c2-10烯基、c2-10炔基、鹵代c1-6烷基?；?、羥基c1-6烷基酰基、c3-12環(huán)烷基?；?、3-12元雜環(huán)基?；?、c3-12環(huán)烷基、鹵代c3-12環(huán)烷基、3-12元雜環(huán)基、6-12元芳基、5-12元雜芳基和氧代基團(tuán)的基團(tuán)取代；

11、進(jìn)一步優(yōu)選地，環(huán)a選自c3-10環(huán)烷基、3-10雜環(huán)基、c6-10芳基和5-10元雜芳基，所述c3-12環(huán)烷基、3-12雜環(huán)基、c6-12芳基和5-12元雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、c1-3烷基、鹵代c1-3烷基、羥基c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、羥基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單c1-3烷基氨基、c1-3烷基?；被?、c1-3烷基酰基、c1-3烷基磺酰基、氨基酰基、c1-3烷基氨基?；?、雙c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-3烷基?；?、羥基c1-3烷基?；3-8環(huán)烷基?；?、3-8元雜環(huán)基?；?、c3-8環(huán)烷基、鹵代c3-8環(huán)烷基、3-8雜環(huán)基、6-8元芳基、5-8元雜芳基和氧代基團(tuán)的基團(tuán)取代；

12、更進(jìn)一步優(yōu)選地，環(huán)a選自c3-8環(huán)烷基、3-8雜環(huán)基、c6-8芳基和5-8雜芳基，所述c3-8環(huán)烷基、3-8雜環(huán)基、c6-8芳基和5-8雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、c1-3烷基、鹵代c1-3烷基、羥基c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、羥基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基?；1-3烷基磺?；?、氨基酰基、c1-3烷基氨基?；?、雙c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-3烷基酰基、羥基c1-3烷基酰基、c3-8環(huán)烷基?；?、3-8元雜環(huán)基?；?、c3-8環(huán)烷基、鹵代c3-8環(huán)烷基、3-8雜環(huán)基、6-8元芳基、5-8元雜芳基和氧代基團(tuán)的基團(tuán)取代。

13、在一些具體的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的通式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥，其中選自

14、在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥，其中：

15、x1和x2各自獨(dú)立地選自n和-c(r4)-，其中r4選自氫、鹵素、羥基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、羥基c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單c1-6烷基氨基、c1-6烷基?；被1-6烷基?；?、氨基酰基、c1-6烷基氨基酰基、雙c1-6烷基氨基、c3-10環(huán)烷基和3-10元雜環(huán)基；

16、進(jìn)一步優(yōu)選地，x1和x2各自獨(dú)立地選自n和-c(r4)-，其中r4選自氫、鹵素、羥基、c1-3烷基、鹵代c1-3烷基、羥基c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、羥基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單c1-3烷基氨基、c1-3烷基酰基氨基、c1-3烷基酰基、氨基?；?、c1-3烷基氨基?；?、雙c1-3烷基氨基、c3-8環(huán)烷基和3-8元雜環(huán)基；

17、更進(jìn)一步優(yōu)選地，x1和x2各自獨(dú)立地選自n和-c(r4)-，其中r4選自氫、氟、氯、溴、碘、羥基、甲基、乙基、丙基、異丙基、鹵代c1-3烷基、羥基c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、羥基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單c1-3烷基氨基、c1-3烷基?；被?、c1-3烷基酰基、氨基?；?、c1-3烷基氨基?；?、雙c1-3烷基氨基、c3-8環(huán)烷基和3-8元雜環(huán)基。

18、在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥，其中：

19、r1選自氫、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、3-10元雜環(huán)基、3-10元雜環(huán)烯基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷氧基、單c1-6烷基氨基、雙c1-6烷基氨基、c1-6烷基?；被1-6烷基?；?、氨基?；?、c1-6烷基氨基?；?、雙c1-6烷基氨基、c6-10芳基和5-10元雜芳基，所述c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、c2-10烯基、c2-10炔基、3-10元雜環(huán)基、3-10元雜環(huán)烯基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷氧基、單c1-6烷基氨基、雙c1-6烷基氨基、c1-6烷基?；被1-6烷基?；?、氨基?；?、c1-6烷基氨基?；?、雙c1-6烷基氨基、c6-10芳基和5-10元雜芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、羥基c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷氧基、氨基、單c1-6烷基氨基、c1-6烷基?；被?、c1-6烷基?；?、c1-6烷基磺?；?、氨基?；1-6烷基氨基?；?、雙c1-6烷基氨基、烯基、炔基、鹵代c1-6烷基?；?、羥基c1-6烷基酰基、c3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c6-10元芳基、5-10元雜芳基、氧代基團(tuán)的基團(tuán)取代；

20、進(jìn)一步優(yōu)選地，r1選自氫、鹵素、氰基、氨基、c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-10元雜環(huán)基、3-10元雜環(huán)烯基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷氧基、單c1-6烷基氨基、雙c1-6烷基氨基、c1-6烷基?；被?、c1-6烷基?；被；1-6烷基氨基?；㈦pc1-6烷基氨基、c6-10芳基和5-10元雜芳基，所述c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-10元雜環(huán)基、3-10元雜環(huán)烯基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷氧基、單c1-6烷基氨基、雙c1-6烷基氨基、c1-6烷基?；被1-6烷基?；?、氨基?；1-6烷基氨基?；㈦pc1-6烷基氨基、c6-10芳基和5-10元雜芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、c1-3烷基、鹵代c1-3烷基、羥基c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、羥基c1-6烷氧基、氨基、單c1-6烷基氨基、c1-6烷基?；被1-6烷基?；1-6烷基磺?；?、氨基酰基、c1-6烷基氨基?；?、雙c1-6烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-6烷基?；?、羥基c1-6烷基?；?、c3-10環(huán)烷基、3-10元雜環(huán)基、c6-10元芳基、5-10元雜芳基、氧代基團(tuán)的基團(tuán)取代。

21、在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥，其中：

22、r2選自c6-10芳基、5-12元雜芳基和c3-8環(huán)烷基并c6-10芳基，所述c6-10芳基、5-12元雜芳基和c3-8環(huán)烷基并c6-10芳基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氰基、氨基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c3-8環(huán)烷基和3-10雜環(huán)基取代；

23、進(jìn)一步優(yōu)選地，r2選自c6-8芳基、5-10元雜芳基和c3-8環(huán)烷基并c6-10芳基，所述c6-8芳基、5-10元雜芳基和和c3-8環(huán)烷基并c6-10芳基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氰基、氨基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷氧基、c3-8環(huán)烷基和3-8雜環(huán)基取代；

24、更進(jìn)一步優(yōu)選地，r2選自c6-8芳基、5-10元雜芳基和c3-8環(huán)烷基并c6-8芳基，所述c6-8芳基、5-10元雜芳基和c3-8環(huán)烷基并c6-8芳基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氰基、氨基、c1-3烷基、鹵代c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c3-8環(huán)烷基和3-8雜環(huán)基取代。

25、在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥，其中：

26、r3選自c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基和羥基c1-6烷基；

27、進(jìn)一步優(yōu)選地，r3選自c1-3烷基、鹵代c1-3烷基、c3-8環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基雜環(huán)基和羥基c1-3烷基。

28、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥，其中：

29、環(huán)a選自其任選被鹵素、羥基、c1-3烷基、鹵代c1-3烷基、羥基c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、羥基c1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單c1-3烷基氨基、c1-3烷基?；被?、c1-3烷基?；?、c1-3烷基磺?；?、氨基酰基、c1-3烷基氨基酰基、雙c1-3烷基氨基、c2-6烯基、c2-6炔基、鹵代c1-3烷基?；?、羥基c1-3烷基?；?、c3-8環(huán)烷基?；?、3-8元雜環(huán)基?；?、c3-8環(huán)烷基、鹵代c3-8環(huán)烷基、3-8雜環(huán)基、6-8元芳基、5-8元雜芳基和氧代基團(tuán)的基團(tuán)取代。

30、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥，其中：

31、r1選自其任選被鹵素、羥基、氰基、氨基、c1-3烷基、鹵代c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c3-8環(huán)烷基和3-8雜環(huán)基取代；進(jìn)一步地，其任選被氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、鹵代c1-3烷基如三氟甲基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c3-8環(huán)烷基和3-8雜環(huán)基所取代。

32、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥，其中：

33、r2選自其任選被鹵素、羥基、氰基、氨基、c1-3烷基、鹵代c1-3烷基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c3-8環(huán)烷基和3-8雜環(huán)基取代；進(jìn)一步地，其任選被氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、鹵代c1-3烷基如三氟甲基、c1-3烷氧基、鹵代c1-3烷氧基、c3-8環(huán)烷基和3-8雜環(huán)基所取代。

34、本發(fā)明提供以下具體化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥：

35、

36、

37、另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥。

38、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥及包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥的藥物組合物，所述化合物或藥物組合物用于治療與wrn相關(guān)的疾病。

39、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥和可藥用載體。

40、可以將本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合制備成藥物制劑，以適合于經(jīng)口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)和經(jīng)口途徑。所述制劑可以通過任何途徑施用，例如通過輸注或推注，通過經(jīng)上皮或皮膚粘膜(例如口腔粘膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經(jīng)口施用制劑的實(shí)例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述制劑可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，且包含藥物制劑領(lǐng)域常規(guī)使用的載體、稀釋劑或賦形劑。

41、第三方面，本發(fā)明提供本發(fā)明式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥，或包含其的藥物組合物用于治療與wrn相關(guān)的疾病的方法以及在制備治療與wrn相關(guān)的疾病的藥物中的用途。

42、在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明式(i)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑化物、結(jié)晶或前藥，或包含其的藥物組合物用于治療與wrn相關(guān)的疾病的方法以及在制備治療與wrn相關(guān)的疾病的藥物中的用途，其中所述的wrn相關(guān)的疾病包括但不限于：癌癥、增殖性疾病、血液疾病或代謝疾病。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的wrn相關(guān)的疾病為癌癥。

43、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的wrn相關(guān)的疾病包括但不限于：胰腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、膽管癌、多發(fā)性骨髓瘤、黑素瘤、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、甲狀腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宮頸癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病、肝細(xì)胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎癌和肉瘤。

44、術(shù)語(yǔ)定義

45、除非有相反陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語(yǔ)具有下述含義。

46、本發(fā)明化合物中的“氫”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素應(yīng)理解為包括具有相同原子數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。舉例來(lái)說，氫的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括12c、13c和14c，氧的同位素包括16o和18o等。

47、本發(fā)明的“異構(gòu)體”是指原子組成及連接方式相同，而其三維空間排列不同的分子，包括但不限于非對(duì)映體，對(duì)映異構(gòu)體，順反異構(gòu)體，和它們的混合物，如外消旋混合物。很多有機(jī)化合物都以光學(xué)活性形式存在，即它們有能力旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，前綴d、l或r、s用來(lái)表示分子手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d、l或(+)、(-)用來(lái)命名化合物平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，(-)或l是指化合物是左旋的，前綴(+)或d是指化合物是右旋的。這些立體異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)是相同的，但其立體結(jié)構(gòu)不一樣。特定的立體異構(gòu)體可以是對(duì)映體，異構(gòu)體的混合物通常稱為對(duì)映異構(gòu)體混合物。50:50的對(duì)映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術(shù)語(yǔ)“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等摩爾的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物，缺乏光學(xué)活性。

48、依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個(gè)或它們的混合物，例如外消旋體和非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體混合物(這取決于不對(duì)稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學(xué)活性的(r)-或(s)-異構(gòu)體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術(shù)拆分。

49、所得的任何立體異構(gòu)體的混合物可以依據(jù)組分物理化學(xué)性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構(gòu)體，對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，例如，通過色譜法和/或分步結(jié)晶法。

50、本發(fā)明的“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。本發(fā)明的“鹵代”是指被氟、氯、溴或碘取代。

51、本發(fā)明的“烷基”指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團(tuán)，優(yōu)選含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，進(jìn)一步優(yōu)選含有1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上。

52、本發(fā)明的“羰基”、“酰基”均指-c(o)-。

53、本發(fā)明的“磺?；笔侵?s(o)2-。

54、本發(fā)明的“磺酰胺基”是指-s(o)2nh-。

55、本發(fā)明的“鹵代烷基”是指至少被一個(gè)鹵素取代的烷基。

56、本發(fā)明的“羥基烷基”是指至少被一個(gè)羥基取代的烷基。

57、本發(fā)明的“烷氧基”是指-o-烷基。烷氧基的非限制性實(shí)例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上。

58、本發(fā)明的“環(huán)烷基”是指環(huán)狀的飽和烴基。合適的環(huán)烷基可以為取代或未取代的具有3-12個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。

59、本發(fā)明的“雜環(huán)基”是指具有1至4個(gè)環(huán)雜原子(其中每個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3-至12-元非芳香族環(huán)系統(tǒng)的基團(tuán)(“3-12元雜環(huán)基”)。在包含一個(gè)或多個(gè)氮原子的雜環(huán)基基團(tuán)中，連接點(diǎn)可以是碳或氮原子，只要化合價(jià)許可。雜環(huán)基基團(tuán)或者可以是單環(huán)的(“單環(huán)雜環(huán)基”)或者是融合的、橋聯(lián)的或螺的環(huán)系統(tǒng)(例如二環(huán)系統(tǒng)(又稱“二環(huán)雜環(huán)基”))并且可以是飽和的或可以是部分不飽和的，其中，所述的二環(huán)雜環(huán)基包括但不限于苯并氮雜環(huán)基、苯并氧雜環(huán)基、苯并硫雜環(huán)基、苯并二氮雜環(huán)基、苯并二氧雜環(huán)基、苯并二硫雜環(huán)基、苯并氧氮雜環(huán)基、苯并硫氮雜環(huán)基。合適的雜環(huán)基包括但不限于哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基、四氫吡咯基、哌嗪基、二氫喹唑啉基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫苯并氧雜環(huán)己烯基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基和四氫異喹啉基等。雜環(huán)基的每個(gè)實(shí)例可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上。

60、本發(fā)明的“芳基”是指可以包含單環(huán)或稠合多環(huán)的芳香體系，優(yōu)選包含單環(huán)或稠合雙環(huán)的芳香體系，其含有6個(gè)至12個(gè)碳原子，優(yōu)選含有約6至約10個(gè)碳原子。合適的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芴基、茚滿基。芳基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上。

61、本發(fā)明的“雜芳基”是指至少有一個(gè)碳原子被雜原子替代的芳基，優(yōu)選由5-12個(gè)原子構(gòu)成(5-12元雜芳基)，進(jìn)一步優(yōu)選由5-10個(gè)原子組成(5-10元雜芳基)，所述的雜原子為o、s、n。所述雜芳基包括但不限于咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、異吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪唑并吡啶基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上。

62、本發(fā)明的“環(huán)烷基烷氧基”是指一種烷氧基基團(tuán)，其中該烷氧基基團(tuán)的至少一個(gè)氫原子已被本文定義的環(huán)烷基基團(tuán)取代。

63、本發(fā)明的“雜環(huán)基烷氧基”是指一種烷氧基基團(tuán)，其中該烷氧基基團(tuán)的至少一個(gè)氫原子已被本文定義的雜環(huán)基基團(tuán)取代。

64、本發(fā)明的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，這類鹽用于哺乳動(dòng)物體內(nèi)時(shí)具有安全性和有效性，且具有應(yīng)有的生物活性。

65、本發(fā)明的“溶劑化物”在常規(guī)意義上是指溶質(zhì)(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑(如水)組合形成的復(fù)合物。溶劑是指本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的或容易確定的溶劑。如果是水，則溶劑化物通常被稱作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。

66、具有化學(xué)式(i)的化合物的體內(nèi)作用可以部分地由在給予具有化學(xué)式(i)的化合物之后在人體或動(dòng)物體內(nèi)形成的一種或多種代謝物來(lái)發(fā)揮。如上所述，具有化學(xué)式(i)的化合物的體內(nèi)作用也可以經(jīng)由前體化合物(“前藥”)代謝來(lái)發(fā)揮。本發(fā)明的“前藥”是指在生物體中的生理?xiàng)l件下，由于與酶、胃酸等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的化合物，即通過酶的氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的化合物和/或通過胃酸等的水解反應(yīng)等轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的化合物等。

67、本發(fā)明的“結(jié)晶”是指其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是在三維上規(guī)律地重復(fù)構(gòu)成原子(或其集團(tuán))而形成的固體，有別于不具有這種規(guī)律的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的無(wú)定形固體。

68、本發(fā)明的“藥物組合物”是指包含任何一種本發(fā)明所述的化合物，包括對(duì)應(yīng)的異構(gòu)體、前藥、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或其化學(xué)的保護(hù)形式，和一種或多種可藥用載體和/或另一種或多種藥物的混合物。藥用組合物的目的是促進(jìn)化合物對(duì)生物體的給藥。所述組合物通常用于制備治療和/或預(yù)防由一種或多種激酶介導(dǎo)的疾病的藥物。

69、本發(fā)明的“可藥用載體”是指對(duì)有機(jī)體不引起明顯刺激性和不干擾所給予化合物的生物活性和性質(zhì)的載體，包含所有的溶劑、稀釋劑或其它賦形劑、分散劑、表面活性劑等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤(rùn)滑劑等。除非任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容?？梢宰鳛樗帉W(xué)上可接受的載體的一些實(shí)例包括，但不限于糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、以及纖維素和乙酸纖維素；麥芽、明膠等。

70、本發(fā)明的“賦形劑”指加入到藥用組合物中以進(jìn)一步促進(jìn)給予化合物的惰性物質(zhì)。賦形劑可以包括碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類和多種類型的淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇。