1.一種結(jié)合b7-h4的抗體或其抗原結(jié)合片段,所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗體或其抗原結(jié)合片段,其中所述vh包含分別具有seq?idno:3、4和5所示的氨基酸序列的cdr?1、2、3,并且所述vl包含分別具有seq?id?no:6、7和8所示的氨基酸序列的cdr?1、2、3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗體或其抗原結(jié)合片段,所述抗體或抗原結(jié)合片段包含的氨基酸序列與seq?id?no﹕2氨基酸序列具有至少80%同一性。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段,其中所述抗體或抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合人b7-h4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段,其中所述抗體或抗原結(jié)合片段抑制b7-h4;所述抗體或抗原結(jié)合片段與seq?id?no:11的表位結(jié)合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段,其中所述抗體或抗原結(jié)合片段是人源化抗體或其抗原結(jié)合片段。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段,其中所述抗體或抗原結(jié)合片段是單鏈可變片段(scfv)。
8.一種核酸,其包含編碼多肽的多核苷酸,所述多肽包含:
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的核酸,其中所述核酸包含編碼多肽的多核苷酸,所述多肽包含含有vh的免疫球蛋白重鏈或其片段,所述vh包含分別含有由seq?id?no:3、4和5所示的氨基酸序列的cdr?1、2和3。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的核酸,其中所述核酸包含編碼多肽的多核苷酸,所述多肽包含含有vl的免疫球蛋白輕鏈或其片段,所述vl包含分別含有由seq?id?no:6、7和8所示的氨基酸序列的cdr?1、2和3。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10中任一項所述的核酸,其中所述vh在與vl配對時特異性結(jié)合人b7-h4,或所述vl在與vh配對時特異性結(jié)合人b7-h4。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11中任一項所述的核酸,其中所述免疫球蛋白重鏈或其片段是人源化免疫球蛋白重鏈或其片段,并且所述免疫球蛋白輕鏈或其片段是人源化免疫球蛋白輕鏈或其片段。
13.根據(jù)權(quán)利要求8-12中任一項所述的核酸,其中所述核酸編碼單鏈可變片段(scfv)。
14.一種載體,所述載體包含根據(jù)權(quán)利要求8-13中任一項所述的核酸中的一種或多種。
15.一種載體,所述載體包含根據(jù)權(quán)利要求8-13中任一項所述的核酸中的兩種,其中所述載體編碼vl區(qū)和vh區(qū),所述vl區(qū)和vh區(qū)一起結(jié)合b7-h4。
16.一種載體對,其中每個載體包含根據(jù)權(quán)利要求8-13中任一項所述的核酸中的一種,其中所述載體對共同編碼vl區(qū)和vh區(qū),所述vl區(qū)和vh區(qū)一起結(jié)合b7-h4。
17.一種細(xì)胞,所述細(xì)胞包含根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的載體、或根據(jù)權(quán)利要求16所述的載體對。
18.一種細(xì)胞,所述細(xì)胞包含根據(jù)權(quán)利要求8-13中任一項所述的核酸中的一種或多種。
19.一種細(xì)胞,所述細(xì)胞包含根據(jù)權(quán)利要求8-13中任一項所述的核酸中的兩種。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的細(xì)胞,其中所述兩種核酸共同編碼vl區(qū)和vh區(qū),所述vl區(qū)和vh區(qū)一起結(jié)合b7-h4。
21.一種產(chǎn)生抗體或其抗原結(jié)合片段的方法,所述方法包括
22.一種轉(zhuǎn)基因動物,其中,所述轉(zhuǎn)基因動物表達(dá)權(quán)利要求1-7中任一項所述的抗體。
23.一種結(jié)合b7-h4的抗體或其抗原結(jié)合片段,所述抗體或其抗原結(jié)合片段包含重鏈可變區(qū)(vh)和輕鏈可變區(qū)(vl),所述重鏈可變區(qū)(vh)包含與選定的vh序列具有至少90%同一性的氨基酸序列,并且所述輕鏈可變區(qū)(vl)包含與選定的vl序列具有至少90%同一性的氨基酸序列,其中所述選定的vh序列是seq?id?no:12,以及所述選定的vl序列是seq?id?no:13。
24.一種抗體或其抗原結(jié)合片段包括權(quán)利要求1-7和23中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段的vhcdr?1、2、3和vl?cdr?1、2、3。
25.與權(quán)利要求1-7和23-24中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段交叉競爭結(jié)合b7-h4的抗體或其抗原結(jié)合片段。
26.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1-7和23-25中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段,以及可藥用載體。
27.一種抗體-藥物綴合物,其包含與治療劑共價結(jié)合的、根據(jù)權(quán)利要求1-7和23-25中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的抗體-藥物綴合物,其中所述治療劑是細(xì)胞毒性劑或細(xì)胞生長抑制劑。
29.一種藥物組合物,所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的抗體-藥物綴合物、以及可藥用載體。
30.一種治療患有癌癥的受試者的方法,所述方法包括向所述受試者施用治療有效劑量的組合物,所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-7和23-25中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段、或根據(jù)權(quán)利要求26-29中任一項所述的藥物組合物或抗體-藥物綴合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法,所述癌癥中b7-h4高表達(dá)。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的方法,所述癌癥是結(jié)直腸癌;所述結(jié)直腸癌是結(jié)直腸腺癌。
33.一種治療b7-h4相關(guān)疾病的方法,所述方法給予受試者根據(jù)權(quán)利要求1-7和23-25中任一項所述的抗b7-h4抗體或其抗原結(jié)合片段或根據(jù)權(quán)利要求26-29中任一項所述的藥物組合物或抗體-藥物綴合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法,所述b7-h4相關(guān)疾病中,b7-h4高表達(dá)。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法,所述b7-h4相關(guān)疾病是結(jié)直腸癌;所述結(jié)直腸癌是結(jié)直腸腺癌。
36.一種降低腫瘤生長速率的方法,所述方法包括向有需要的受試者施用有效劑量的組合物,所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-7和23-25中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段、或根據(jù)權(quán)利要求26-29中任一項所述的藥物組合物或抗體-藥物綴合物。
37.一種殺死腫瘤細(xì)胞的方法,所述方法包括向有需要的受試者施用有效劑量的組合物,所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-7和23-25中任一項所述的抗體或其抗原結(jié)合片段、或根據(jù)權(quán)利要求26-29中任一項所述的藥物組合物或抗體-藥物綴合物。
38.一種檢測樣品中b7-h4的存在或含量的方法,所述方法包括將所述樣品與如權(quán)利要求1-7和23-25中任一項所述抗b7-h4抗體或其抗原結(jié)合片段接觸,并確定樣品中b7-h4的存在或含量。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法,其中,所述樣品是表達(dá)b7-h4的細(xì)胞;所述表達(dá)b7-h4的細(xì)胞是癌癥細(xì)胞;所述癌癥是結(jié)直腸癌;所述結(jié)直腸癌是結(jié)直腸腺癌。
40.一種診斷在受試者中與b7-h4相關(guān)的疾病或狀況的方法,所述方法包括:a)獲取來自所述受試者的樣品;b)將所述樣品與所述抗b7-h4抗體或其抗原結(jié)合片段接觸;c)根據(jù)權(quán)利要求38或39確定在所述樣品中b7-h4的存在或含量;d)將所述b7-h4的存在或含量與所述受試者的疾病或狀況相關(guān)聯(lián)。