本發(fā)明屬于化學(xué)藥物，本發(fā)明涉及一種化合物a的晶型a及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase,mpo)是高度敏感及特異的血管炎癥介質(zhì)指標(biāo)，已成為心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的重要指標(biāo)。mpo可以通過(guò)催化氧化氯離子產(chǎn)生次氯酸在吞噬細(xì)胞內(nèi)殺滅微生物，破壞多種靶物質(zhì)，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等多方面發(fā)揮作用。更重要的是，其氧化修飾低密度脂蛋白(ldl)可引起動(dòng)脈粥樣硬化，因此mpo被認(rèn)為與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)。

2、目前，mpo被認(rèn)為是最有前景的心血管標(biāo)志物，體內(nèi)mpo含量升高預(yù)示著有動(dòng)脈硬化以及冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，是心肌梗死的早期預(yù)警，比其他指標(biāo)如肌鈣蛋白t、ck-mb以及crp更靈敏，更早地診斷和危險(xiǎn)評(píng)估。在胸痛發(fā)生2h內(nèi)mpo水平即可明顯升高,所以，對(duì)于胸痛患者而言，mpo對(duì)于診斷急性冠脈綜合征(acs)將有更重要的臨床意義。

3、pct/cn2023/136923公開(kāi)了一種吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮類衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途，并具體公開(kāi)了(r)-1-((4-氨基色滿-5-基)甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氫-4h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為：

4、作為藥用活性成分的晶型往往影響到該藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，結(jié)晶條件及儲(chǔ)存條件的不同有可能導(dǎo)致化合物的晶型結(jié)構(gòu)的變化，有時(shí)還會(huì)伴隨著產(chǎn)生其他形態(tài)的晶型。一般來(lái)說(shuō)，無(wú)定形的藥物產(chǎn)品沒(méi)有規(guī)則的晶型結(jié)構(gòu)，往往具有其它缺陷，比如產(chǎn)物穩(wěn)定性較差，析晶較細(xì)，過(guò)濾較難，易結(jié)塊，流動(dòng)性差等。藥物的多晶型對(duì)產(chǎn)品儲(chǔ)存、生產(chǎn)及放大有不同的要求。因此，深入研究前述化合物的晶型，改善前述化合物的各方面性質(zhì)是很有必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種化合物a的晶型a及其制備方法與應(yīng)用。

2、具體而言，本發(fā)明提供了一種化合物a晶型a，其特征在于，其特征在于：所述化合物的晶型a在x射線衍射圖中以2θ角表示在17.41°、18.43°、21.01°、21.20°、24.21°、25.14°和26.37°處有特征峰，誤差為±0.2°；所述化合物a的結(jié)構(gòu)式如下所示：

3、

4、優(yōu)選地，作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，所述化合物的晶型a在x射線衍射圖中以2θ角表示在14.86°、15.94°、17.41°、18.43°、21.01°、21.20°、24.21°、25.14°、26.37°、27.14°和28.84°處有特征峰，誤差為±0.2°；

5、更有選地，作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，所述化合物的晶型a在x射線衍射圖中以2θ角表示在13.96°、14.86°、15.94°、17.41°、18.43°、19.12°、21.01°、21.20°、22.05°、24.21°、25.14°、25.57°、26.37°、27.14°、28.84°、29.72°、32.11°、33.73°、34.52°和35.82°處有特征峰，誤差為±0.2°；

6、進(jìn)一步優(yōu)選地，作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，所述化合物a的晶型a的x射線衍射圖譜圖如附圖2或附圖4所示；

7、進(jìn)一步優(yōu)選地，作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，所述晶型a在293(2)k的溫度下為三斜p1晶系空間群，晶胞尺寸：a＝7.40910(10)，b＝12.7287(2)，c＝17.0243(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°。

8、應(yīng)注意：特定的晶型的不同樣品具有同樣的主要xrpd峰，但是在粉末圖中的小峰可能有變化。此外，當(dāng)由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員，采用相應(yīng)方法得到的同晶型樣品采用相同的儀器和檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，各2θ角誤差通常在±0.2°以內(nèi)(各2θ角誤差通常在±0.2°以內(nèi)的含義指的是大部分特征峰，如超過(guò)80％以上的特征峰誤差在此范圍內(nèi)，而偶然有個(gè)別少數(shù)的特征峰的誤差超出該范圍，均應(yīng)認(rèn)為屬于相同晶型的xrpd譜圖)；而且，所述各位移的特征峰為中等強(qiáng)度吸收峰，而其他弱吸收峰可能由于實(shí)驗(yàn)操作誤差發(fā)生明顯變化。所以，x射線衍射吸收峰不局限于上述特定數(shù)值，還應(yīng)考慮可能誤差范圍。

9、x-射線粉末衍射條件：

10、本發(fā)明所示的x-射線粉末衍射(xrpd)譜圖采用帕納科銳影(empyrean)x-射線粉末衍射儀檢測(cè)得到，檢測(cè)條件：cu-kα輻射，波長(zhǎng)發(fā)散狹縫1/4°，x射線光管電壓45kv，x射線光管電流40ma，掃描范圍3-40°(2θ)，步長(zhǎng)0.026°，每步停留時(shí)間30s。

11、本發(fā)明dsc譜圖采用德國(guó)耐馳dsc?200f3差示掃描量熱儀檢測(cè)得到，檢測(cè)條件：鋁盤(pán)，壓蓋(扎口)，升溫速率為10℃/min，從室溫升溫至特定溫度。

12、進(jìn)一步優(yōu)選地，作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，所述化合物a的晶型a，其差示掃描量熱曲線在296.6±5℃處具有吸熱峰的起始值，在304.0±5℃處具有吸熱峰的峰值。

13、更進(jìn)一步優(yōu)選地，作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方案，所述化合物a的晶型a，其dsc譜圖如附圖3所示。

14、本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述化合物a的晶型a的制備方法，該方法工藝簡(jiǎn)單，常溫條件下即可實(shí)現(xiàn)；

15、其中，化合物a可根據(jù)pct/cn2023/136923公開(kāi)的方法制備，具體合成路線及主要的反應(yīng)條件如下：

16、

17、化合物a的晶型a的制備方法包括以下步驟：

18、a)溶劑法：取化合物a精制品至反應(yīng)瓶中，加入少量有機(jī)溶劑，加熱至一定溫度，混懸攪拌，過(guò)濾，濾餅用有機(jī)溶劑洗滌，真空干燥，得到化合物a的晶型a；所述的有機(jī)溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯中的一種或一種以上的混合；或者

19、b)揮發(fā)法：取化合物a精制品至反應(yīng)瓶中，加入少量有機(jī)溶劑，加熱至飽和，過(guò)濾，濾液室溫?fù)]發(fā)，得到化合物a的晶型a。所述的有機(jī)溶劑選自：甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮中的一種或一種以上的混合；或者

20、c)擴(kuò)散法：取化合物a精制品至反應(yīng)瓶中，加入dmso溶解，控制dmso溶液的濃度范圍為50-500mg/ml，然后置于有機(jī)溶劑中室溫?cái)U(kuò)散；所選的有機(jī)溶劑選自：丙酮、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇、乙腈、thf、異丙醚中的一種或一種以上的混合。

21、進(jìn)一步地，作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述步驟a)中加熱的溫度為40-60℃，加熱的時(shí)間為1-2天；所述步驟b)中加熱的溫度為40-60℃，加熱的時(shí)間為1-2h。

22、本發(fā)明的再一目的在于提供一種藥物組合物，其特征在于，包含上述的化合物a的晶型a和一種以上藥學(xué)上可接受的載體。

23、進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供一種本發(fā)明所述的化合物a的晶型a或者本發(fā)明所述的藥物組合物在制備用于治療髓過(guò)氧化物酶相關(guān)疾病的藥物中的用途；優(yōu)選地，所述髓過(guò)氧化物酶相關(guān)疾病選自心血管相關(guān)疾病。

24、所述藥學(xué)上可接受的載體包括各種藥用輔料，包材，傳遞工具等，根據(jù)制劑需要進(jìn)行選擇，例如輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑等，可以適用于口服、吸入、非腸胃給藥或表面使用；劑型包括但不限于注射劑、溶液制劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑等。

25、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”是指能夠遞送本發(fā)明有效量活性物質(zhì)、不干擾活性物質(zhì)的生物活性并且對(duì)宿主或者患者無(wú)毒副作用的任何制劑載體或介質(zhì)，代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質(zhì)、膏基、洗劑基質(zhì)、軟膏基質(zhì)等。這些基質(zhì)包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進(jìn)劑等。它們的制劑為化妝品領(lǐng)域或局部藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員所周知。關(guān)于載體的其他信息，可以參考remington:the?science?and?practice?of?pharmacy,21st?ed.,lippincott,williams&wilkins(2005)，該文獻(xiàn)的內(nèi)容通過(guò)引用的方式并入本文。

26、術(shù)語(yǔ)“賦形劑”通常是指配制有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質(zhì)。

27、針對(duì)藥物或藥理學(xué)活性劑而言，術(shù)語(yǔ)“有效量”或“治療有效量”是指無(wú)毒的但能達(dá)到預(yù)期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對(duì)于本發(fā)明中的口服劑型，組合物中一種活性物質(zhì)的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質(zhì)聯(lián)用時(shí)為了達(dá)到預(yù)期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決于受體的年齡和一般情況，也取決于具體的活性物質(zhì)，個(gè)案中合適的有效量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)試驗(yàn)確定。

28、術(shù)語(yǔ)“活性成分”、“治療劑”、“活性物質(zhì)”或“活性劑”是指一種化學(xué)實(shí)體，它可以有效地治療目標(biāo)紊亂、疾病或病癥。

29、“任選”或“任選地”指的是隨后描述的事件或狀況可能但不是必需出現(xiàn)的，并且該描述包括其中所述事件或狀況發(fā)生的情況以及所述事件或狀況不發(fā)生的情況。

30、本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種合成方法來(lái)制備，包括下面列舉的具體實(shí)施方式、其與其他化學(xué)合成方法的結(jié)合所形成的實(shí)施方式以及本領(lǐng)域技術(shù)上人員所熟知的等同替換方式，優(yōu)選的實(shí)施方式包括但不限于本發(fā)明的實(shí)施例。