本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及一種吲唑類衍生物或其藥用鹽及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、rho蛋白相關(guān)的含螺旋激酶(rock)為agc激酶家族的絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，是rho的下游效應(yīng)分子。rock激酶蛋白包含n端激酶結(jié)構(gòu)域、rho蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域(rbd)以及c端被鋅指樣基序域(crd)一分為二的ph結(jié)構(gòu)域。在經(jīng)典的rock信號通路中，rho?gtpase激活下游rock激酶，并進一步磷酸化rock下游底物(mlc、limk、erm、marcks、crmp-2等)，重塑細胞骨架、誘導(dǎo)肌動蛋白-肌球蛋白收縮以及調(diào)節(jié)微管動力。rock激酶由rock1和rock2兩種亞型組成，rock1和rock2在氨基酸序列上有65％的同源性，在激酶結(jié)構(gòu)域處的氨基酸序列具有92％的相似性。rock分布于全身組織，相比較而言，rock1在非神經(jīng)性組織如血液、小腸、胸腺等中有更高表達，rock2在腦、心臟和結(jié)腸等中有更高表達。

2、rock激酶參與了多種疾病的發(fā)生發(fā)展，如眼部疾病、心腦血管疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病腎病等，是治療多種疾病的重要靶標。rho?gtpase介導(dǎo)的信號通路在平衡和協(xié)調(diào)t細胞介導(dǎo)的免疫過程包括t細胞的發(fā)展、激活以及分化中發(fā)揮重要作用。近期多項研究表明rock激酶的過度激活在炎性疾病及自身免疫性疾病中也扮演著不可或缺的重要角色，如銀屑病、炎癥性腸炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。盡管失調(diào)的rock激酶主要是通過調(diào)節(jié)動態(tài)細胞骨架影響自身免疫過程，其中rock2可以通過控制促炎和抑炎t細胞群的平衡來調(diào)節(jié)自身免疫。最近的報道顯示，rock2在小鼠中通過磷酸化干擾素調(diào)節(jié)因子4(irf4)調(diào)節(jié)il-21和il-17的生成，在自身免疫的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。在人外周血cd4+t細胞極化產(chǎn)生的th17細胞中，rock2與磷酸化的stat3結(jié)合調(diào)控th17細胞特異性的基因轉(zhuǎn)錄。一項臨床研究顯示，口服選擇性的rock2抑制劑(kd025)能夠在健康志愿者中降低外界刺激誘導(dǎo)的il-17和il-21的分泌(natl.acad.sci.2014，111，16814-16819)。另兩項研究顯示，靶向rock2通過抑制stat3磷酸化，提高stat5的磷酸化，從而下調(diào)過度活化的th17細胞，并增強調(diào)節(jié)性t細胞(treg)功能，進而重建免疫平衡(blood.2016，127，2144-2154)。tenggesdal等人的研究表明kd025下調(diào)il-17的分泌不依賴于il-1和il-6(eur.j.immunol.2018，48，1679-1686)。在非血液細胞中，rock蛋白也參與了控制th17細胞核treg細胞平衡的tgf-β信號通路(nat.commun.2020，11，2608)?；趓ock2在抑制th17細胞過度活化中的作用，其有望成為治療銀屑病的新的靶點。

3、迄今為止，僅有4種小分子rock激酶抑制劑獲批上市。法舒地爾是第一個被批準的rock抑制劑，其抑制rock2的ki值為0.33μm，主要用于治療青光眼、腦血管痙攣和腦缺血等，同時在治療肌萎縮側(cè)索硬化(als)、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、減輕神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀(如帕金森)等方面具有良好的作用效果。ripasudil于2014年在日本批準上市，主要用于治療青光眼和高眼壓癥，其抑制rock2和rock1的ic50分別為19和51nm。netarsudil于2017年被fda批準用于治療青光眼或高眼壓癥，其抑制rock2的ki值為2nm。kd025是rock2亞型激酶選擇性最好的抑制劑，其抑制rock1的ic50值為24μm，抑制rock2的ic50值為105nm。2021年該化合物被fda批準用于治療抗移植物宿主病。除此之外，還有7個化合物處于臨床研究階段，主要用于治療青光眼、脊髓損傷和肺纖維化等疾病。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種吲唑類衍生物或其藥用鹽及應(yīng)用，對rock激酶具有抑制功能，能夠作為rock激酶抑制劑。

2、本發(fā)明首先提供了一種吲唑類衍生物或其藥用鹽，所述吲唑類衍生物的結(jié)構(gòu)式如通式(i)所示，

3、

4、其中：

5、g為ch或n原子；

6、環(huán)a選自5至7元的芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；

7、各個r1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、碳原子個數(shù)為1至6的烷基、碳原子個數(shù)為1至6的鹵代烷基、碳原子個數(shù)為1至6的鹵代烷氧基、氰基、氨基、羥基、硝基、羧基、碳原子個數(shù)為1至6的羥烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；

8、各個r2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、氰基、羥基、硝基、羧基、碳原子個數(shù)為1至6的羥烷基；

9、各個r3相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、碳原子個數(shù)為1至6的烷基、碳原子個數(shù)為1至6的鹵代烷基、碳原子個數(shù)為1至6的鹵代烷氧基、氰基、羥基、硝基、羧基、碳原子個數(shù)為1至6的羥烷基；

10、a為0、1、2、3或4；

11、q為0、1或2；

12、s為0、1或2。

13、本技術(shù)中，選自是指可選擇的多個基團中選擇一個。

14、優(yōu)選的，r1選擇烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或羥烷基時，碳原子個數(shù)為1至4個，直連或支鏈。選擇烷基時，最優(yōu)選為甲基、苯基、叔丁基或乙基。

15、優(yōu)選的，r2選擇羥烷基時，為羥甲基。

16、優(yōu)選的，r3選擇烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或羥烷基時，碳原子個數(shù)為1個，即甲基、鹵代甲基、鹵代甲氧基或羥甲基。

17、優(yōu)選的，所述吲唑類衍生物的結(jié)構(gòu)式如通式(i-1)、(i-2)、(i-3)或(i-4)所示，

18、

19、優(yōu)選的，環(huán)a選自5至7元的環(huán)烷基、雜環(huán)基與苯環(huán)。

20、更優(yōu)選的，環(huán)a選自環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、苯環(huán)與吡啶環(huán)，所述吲唑類衍生物的結(jié)構(gòu)式如通式(ii-1)、(ii-2)或(ii-3)所示，

21、

22、其中，n為0，1或2。

23、進一步優(yōu)選的，所述吲唑類衍生物的結(jié)構(gòu)式如通式(iii-1)、(iii-2)、(iii-3)、(iii-4)、(iii-5)、(iii-6)或(iii-7)所示，

24、

25、進一步優(yōu)選的，所述吲唑類衍生物為以下任意一個化合物：

26、

27、

28、其中(s)、(r)分別表示手性的順式和反式。

29、本發(fā)明又提供了所述吲唑類衍生物或其藥用鹽在制備rock激酶抑制劑中的應(yīng)用。

30、本發(fā)明又提供了所述吲唑類衍生物或其藥用鹽在制備用于治療和/或預(yù)防疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，所述的疾病或病癥選自炎性疾病、自身免疫性疾病、纖維化疾病、移植排斥、與il-17、il-21和/或il-23過度分泌相關(guān)的疾病、眼部疾病、心腦血管疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病腎病和皮膚病學疾病相關(guān)疾病。

31、優(yōu)選的，所述的疾病或病癥選自類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、過敏性氣道疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、支氣管炎、炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、自身免疫性肝疾病、舍格倫綜合征、多發(fā)性硬化癥、干眼病、i型糖尿病和與之相關(guān)的并發(fā)癥、特應(yīng)性濕疹、甲狀腺炎、接觸性皮炎、干燥綜合征和肌萎縮性側(cè)索硬化。

32、本發(fā)明還提供了一種藥物，活性成分為所述吲唑類衍生物或其藥用鹽。

33、本發(fā)明還提供了所述吲唑類衍生物或其藥用鹽的制備方法，反應(yīng)式為：

34、

35、其中，通式(ia)和通式(iv-1)所示的化合物或其鹽發(fā)生還原胺化反應(yīng)得到通式(i)所示的化合物或其可藥用的鹽。

36、制備方法中還包括所述的通式(ia)的制備方法：

37、

38、其中，通式(ia-1)和通式(ia-2)所示的化合物或其鹽發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到通式(ia)所示的化合物或其鹽。

39、制備方法中還包括所述的通式(iv-1)的制備方法：

40、

41、其中，通式(v-1)所示的化合物或其鹽發(fā)生脫保護反應(yīng)得到通式(iv-1)所示的化合物或其鹽。

42、制備方法中還包括所述的通式(iv-1)的制備方法：

43、

44、其中，通式(iv-2)和通式(iv-4)所示的化合物或其鹽發(fā)生還原胺化反應(yīng)得到通式(v-1)所示的化合物或鹽?；蛘?，通式(iv-3)和通式(iv-4)所示的化合物或其鹽發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到通式(v-1)所示的化合物或鹽。

45、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一類新的吲唑類衍生物，對rock激酶具有抑制功能，能夠作為rock激酶抑制劑，且其結(jié)構(gòu)類型較為新穎，能夠作為多種疾病的潛在治療藥物，如炎性疾病、自身免疫性疾病、纖維化疾病、移植排斥、與il-17、il-21和/或il-23過度分泌相關(guān)的疾病、眼部疾病、心腦血管疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病腎病和皮膚病等。