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用于迅速加速性纖維肉瘤多肽的靶向降解的多環(huán)化合物和方法與流程

文檔序號:40573918發(fā)布日期:2025-01-03 11:37閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.一種具有以下化學結構的雙官能化合物:

2.根據(jù)權利要求1所述的雙官能化合物,其中所述e3泛素連接酶結合部分靶向選自vonhippel-lindau(vlm)、人小腦蛋白(clm)、小鼠雙微體同源物2(mlm)和iap(ilm)的e3泛素連接酶。

3.根據(jù)權利要求1或2所述的雙官能化合物,其中所述ptm由化學結構ptm-ia或ptm-ib表示:

4.根據(jù)權利要求1或2所述的雙官能化合物,其中所述ptm由化學結構ptm-iia或ptm-iib表示:

5.根據(jù)權利要求4所述的雙官能化合物,其中:

6.根據(jù)權利要求1或2所述的雙官能化合物,其中所述ptm由化學結構ptm-iii表示:

7.根據(jù)權利要求6所述的化合物,其中:

8.根據(jù)權利要求1或2所述的雙官能化合物,其中所述ptm由化學結構ptm-iva或ptm-ivb表示:

9.根據(jù)權利要求8所述的雙官能化合物,其中:

10.根據(jù)權利要求1或2所述的雙官能化合物,其中所述ptm由化學結構ptm-va表示:

11.根據(jù)權利要求1至10所述的雙官能化合物,其中所述ptm選自ptm-1、ptm-2、ptm-3、ptm-4、ptm-5、ptm-6、ptm-7、ptm-8、ptm-9、ptm-10、ptm-11、ptm-12和ptm-13:

12.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的雙官能化合物,其中所述ulm選自:

13.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的雙官能化合物,其中所述ulm是具有由以下表示的化學結構的von?hippel-lindau(vhl)連接酶結合部分(vlm):

14.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的雙官能化合物,其中所述ulm是具有由以下表示的化學結構的von?hippel-lindau(vhl)連接酶結合部分(vlm):

15.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的雙官能化合物,其中所述ulm具有選自以下的化學結構:

16.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的雙官能化合物,其中所述ulm包含根據(jù)以下化學結構的基團:

17.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的雙官能化合物,其中所述ulm是選自沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺、其類似物、其等排物或其衍生物的人小腦蛋白e3連接酶結合部分(clm)。

18.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的雙官能化合物,其中所述ulm是具有由以下表示的化學結構的clm:

19.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的雙官能化合物,其中所述ulm是具有由以下表示的化學結構的clm:

20.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的雙官能化合物,其中所述ulm是具有由以下表示的化學結構的clm:

21.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的雙官能化合物,其中:

22.根據(jù)權利要求1至11中任一項所述的雙官能化合物,其中所述ulm是包含avpi四肽片段或其衍生物的iap?e3泛素連接酶結合部分(ilm)。

23.根據(jù)權利要求1所述的雙官能化合物,其中滿足以下至少一項:(i)所述化學接頭基團(l)選自化合物307-873的接頭,(ii)所述ulm選自化合物307-873的ulm,(iii)所述ptm選自化合物307-873的ptm,(iv)所述化合物還包含選自化合物796-873的ptm的前藥化學部分,或(v)其組合。

24.根據(jù)權利要求1至23中任一項所述的雙官能化合物,其中所述接頭(l)包含由下式表示的化學結構單元:

25.根據(jù)權利要求1至24中任一項所述的雙官能化合物,其中所述接頭(l)包含由選自以下的通式結構表示的基團:

26.根據(jù)權利要求1至24中任一項所述的雙官能化合物,其中所述接頭(l)選自:

27.根據(jù)權利要求1至24中任一項所述的雙官能化合物,其中所述接頭(l)選自:

28.根據(jù)權利要求1至24中任一項所述的雙官能化合物,其中所述接頭(l)選自:

29.根據(jù)權利要求1至23中任一項所述的化合物,其中所述接頭(l)包含以下化學結構:

30.根據(jù)權利要求1至23中任一項所述的化合物,其中所述接頭(l)包含以下化學結構:

31.根據(jù)權利要求29或30所述的雙官能化合物,其中所述接頭(l)選自:

32.根據(jù)權利要求1至23中任一項所述的雙官能化合物,其中所述接頭(l)包括任選被取代的c1-c100烷基,其中:

33.根據(jù)權利要求1至24和32中任一項所述的雙官能化合物,其中所述接頭選自:

34.根據(jù)權利要求1所述的雙官能化合物,其中所述化合物選自表1a至表1c。

35.根據(jù)權利要求1至34中任一項所述的雙官能化合物,還包括至少一個聚乙二醇鏈。

36.一種組合物,包含有效量的根據(jù)權利要求1至35中任一項所述的雙官能化合物,以及藥學上可接受的載體。

37.根據(jù)權利要求35所述的組合物,其中所述組合物還包含另外的生物活性劑或根據(jù)權利要求1至34中任一項所述的另一種雙官能化合物中的至少一種。

38.根據(jù)權利要求36所述的組合物,其中所述另外的生物活性劑是抗癌劑。

39.一種組合物,包含藥學上可接受的載體和有效量的根據(jù)權利要求1至35中任一項所述的至少一種化合物,所述組合物用于治療受試者的疾病或病癥,方法包括將所述組合物施用于有此需要的受試者,其中所述化合物能夠有效治療或改善所述疾病或病癥的至少一種癥狀。

40.根據(jù)權利要求38所述的組合物,其中所述疾病或病癥與braf累積和聚集相關。

41.根據(jù)權利要求38或39所述的組合物,其中所述疾病或病癥是癌癥;心面皮綜合征;1型神經(jīng)纖維瘤??;costello綜合征;noonan綜合征;或與raf積累和聚集相關的黑子、心電圖異常、眼距過寬、肺動脈狹窄、生殖器異常、生長遲緩、耳聾(leopard)綜合征。

42.根據(jù)權利要求39所述的組合物,其中所述癌癥是腎細胞癌;胰腺癌、結直腸癌;肺癌;卵巢癌;甲狀腺癌;毛細胞型星形細胞瘤;前列腺癌;胃癌;肝細胞癌;或黑素瘤。


技術總結
本發(fā)明涉及用于迅速加速性纖維肉瘤多肽的靶向降解的多環(huán)化合物和方法。本公開涉及雙官能化合物ULM—L—PTM,所述雙官能化合物可用作迅速加速性纖維肉瘤的調(diào)節(jié)劑。具體地講,本公開涉及雙官能化合物,所述雙官能化合物在一端上含有與相應E3泛素連接酶結合的Von?Hippel?Lindau、人小腦蛋白、凋亡抑制蛋白或小鼠雙微體同源物2配體,并且在另一端上含有結合所述靶蛋白RAF的部分,使得所述靶蛋白被置于所述泛素連接酶附近,以實現(xiàn)靶蛋白的降解(和抑制)。本公開展現(xiàn)出與靶蛋白的降解/抑制相關的廣泛范圍的藥理學活性。

技術研發(fā)人員:安德魯·P·克魯,基思·R·霍恩伯格,J·王,克雷格·M·克魯斯,紹爾·J-F,H·董,Y·錢,庫爾特·齊默爾曼
受保護的技術使用者:阿爾維納斯運營股份有限公司
技術研發(fā)日:
技術公布日:2025/1/2
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