本發(fā)明屬于藥物合成，具體涉及一種妥洛特羅及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、妥洛特羅(tulobuterol)的化學(xué)名為(1rs)-1-(2-氯苯基)-2-(1,1-二甲基乙基)氨基乙醇，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

2、

3、妥洛特羅為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，具有1個(gè)手性中心，為外消旋體，由雅培公司開(kāi)發(fā)研制，并于1981年作為治哮喘藥物被批準(zhǔn)日本上市。妥洛特羅作為一種β2受體激動(dòng)劑，能夠促使支氣管平滑肌舒張，具有非常好的藥品市場(chǎng)應(yīng)用前景。

4、據(jù)查閱，文獻(xiàn)中常見(jiàn)報(bào)道的妥洛特羅現(xiàn)有合成技術(shù)如下：

5、路線一(原研路線jp1979151935a和文獻(xiàn)1“葛新月,潘莉,吳永奇,等.妥洛特羅的合成工藝改進(jìn)[j].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2015,25(02):112-114.doi:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2015.02.005.”)

6、

7、以鄰氯苯乙酮為起始物料，經(jīng)羰基α-溴代、羰基還原、胺化得到妥洛特羅，這一合成路線采用了強(qiáng)刺激性和腐蝕性的液溴并可能使用毒性較大的苯為反應(yīng)溶劑，不僅在工業(yè)上大量使用溴素非常不便且容易引發(fā)安全事故，而且溴代時(shí)α-溴代中間體在放置時(shí)遇空氣中水汽易水解極不穩(wěn)定，溴代位點(diǎn)選擇性差，溴代雜質(zhì)多，即便后人優(yōu)化該路線采用了如n-溴代丁二酰亞胺的溴化劑，但是仍在羰基還原反應(yīng)中用到了易制爆還原劑硼氫化鉀或硼氫化鈉，安全隱患較大，不適宜工業(yè)化放大生產(chǎn)。

8、路線二(jp,52-8818,b；文獻(xiàn)2“koshinakae,kuratas,yamagishik,etal.synthesisandbronchodilatingactivityof?o-chloro-alpha-(tert-butylaminomethyl)-benzylalcoholhydrochloride(c-78)and?relatedcompounds(author'stransl)[j].yakugakuzasshi:journalofthe?pharmaceuticalsocietyofjapan,1978,98(9):1198-1207.”)

9、

10、以鄰氯苯乙酮為起始物料，經(jīng)二氧化硒氧化、胺化還原得到妥洛特羅，總收率為71％。相比于kato等研究人員的路線，產(chǎn)率確實(shí)有所提高，但這一合成路線不僅使用了價(jià)格昂貴的劇毒試劑二氧化硒，而且在還原反應(yīng)中使用了易制爆化合物硼氫化鉀，同樣在安全性方面存在較大隱患。此外，在硼氫化鉀作用下，叔丁胺與醛、酮都可發(fā)生還原胺化，產(chǎn)生雜質(zhì)比較多。

11、路線三(cn105439875b)

12、

13、以1-(2-氯苯基)-1-乙醇為起始物料，經(jīng)脫水、環(huán)氧化和開(kāi)環(huán)反應(yīng)得到妥洛特羅，產(chǎn)率為54％。這一合成路線中不僅需要在180～210℃下加熱3～4小時(shí)進(jìn)行脫水反應(yīng)，加大能源消耗，而且在環(huán)氧化反應(yīng)中使用了易爆炸的間氯過(guò)氧苯甲酸(m-cpba)作為氧化劑，存在較大的安全隱患。

14、路線四(cn110172028a)

15、

16、以鄰氯苯乙酮為起始物料，經(jīng)碘單質(zhì)和二甲亞砜(dmso)反應(yīng)、胺化還原得到妥洛特羅，這一合成路線的中間體容易形成水合物，不利于質(zhì)控，且胺化還原反應(yīng)中同樣使用了易制爆化合物硼氫化鈉，存在較大的安全隱患。

17、路線五(cn111205194a)

18、

19、以鄰氯苯乙烯為起始物料，經(jīng)二溴海因(dbh)溴化、胺化得到妥洛特羅，這一合成路線中不僅雜質(zhì)研究困難，不符合ich工藝路線選擇理念，而且還需要使用柱層析，操作難度增加，不便于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。

20、路線六(cn113717063b)

21、

22、以鄰氯苯甲醛作為起始物料，經(jīng)環(huán)氧化、開(kāi)環(huán)胺化、堿化游離得到妥洛特羅，盡管該路線具有反應(yīng)位點(diǎn)選擇性高、所用試劑較上述溴代路線綠色環(huán)保、不涉及特殊反應(yīng)等優(yōu)勢(shì)，但該路線專利為了便于后續(xù)投料，使用濃縮工藝處理易爆且為遺傳毒性致癌性物的環(huán)氧化合物中間體，在放大生產(chǎn)中極易出現(xiàn)安全事故和致癌性物質(zhì)逸散的問(wèn)題，極大地危害操作工人及工廠附近居住者的健康。工藝中使用大量混合溶劑進(jìn)行成鹽反應(yīng)，使得放大生產(chǎn)過(guò)程中，溶劑回收套用需要進(jìn)行精餾分離純化，溶劑再利用困難，產(chǎn)生大量廢棄溶劑，極大增加生產(chǎn)后期成本，不易于工業(yè)化生產(chǎn)。

23、因此，目前仍然渴望一種新的妥洛特羅的制備方法，其高效、高收率、簡(jiǎn)便、適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)妥洛特羅。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有方法存在的安全隱患、后處理繁瑣等的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明旨在提供一種提供了一種生產(chǎn)周期短、試劑簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、原料價(jià)廉易得，且工藝操作簡(jiǎn)單、安全，易于后處理，可以實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)妥洛特羅原料藥的制備方法，以實(shí)現(xiàn)高效、高收率、簡(jiǎn)便、大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)妥洛特羅，滿足醫(yī)藥化學(xué)行業(yè)對(duì)妥洛特羅日益擴(kuò)大的需求。

2、具體地，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

3、一方面，本發(fā)明提供的一種妥洛特羅中間體的制備方法，包括：鄰氯苯甲醛在反應(yīng)溶劑中，于反應(yīng)溫度下，在堿、三甲基碘化亞砜、相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，反應(yīng)完全后，采用后處理，所述后處理包括：抽濾，將濾液分液，洗滌，分液得到2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷有機(jī)相；

4、

5、優(yōu)選地，所述洗滌所用洗滌液包括水和/或飽和食鹽水，且第一次洗滌是水洗。

6、優(yōu)選地，所述反應(yīng)中是先加入三甲基碘化亞砜和相轉(zhuǎn)移催化劑在堿性條件下形成硫葉立德，然后再加入鄰氯苯甲醛。

7、優(yōu)選地，所述反應(yīng)溫度為45～55℃，和/或所述反應(yīng)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、乙醇中的一種，和/或所述相轉(zhuǎn)移催化劑包括四丁基溴化銨、四丁基碘化銨中的至少一種，和/或所述堿包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺、dbu、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的至少一種。

8、優(yōu)選地，所述鄰氯苯甲醛與三甲基碘化亞砜的摩爾比為1:1.1～1:1.3，和/或所述步驟鄰氯苯甲醛與四丁基溴化銨的質(zhì)量比為1:0.1～1:0.4；和/或鄰氯苯甲醛與堿的摩爾比為1:0.9～1:1.2。

9、另一方面，本發(fā)明提供一種制備妥洛特羅的方法，包括如下步驟：

10、步驟一：鄰氯苯甲醛在反應(yīng)溶劑中，于反應(yīng)溫度下，在堿、三甲基碘化亞砜、相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，反應(yīng)完全后，采用后處理，所述后處理包括：抽濾，將濾液分液，洗滌，分液得到2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷有機(jī)相；

11、步驟二：2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷有機(jī)相在反應(yīng)溶劑中，于反應(yīng)溫度下，與叔丁胺發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)，生成妥洛特羅粗品化合物a；

12、步驟三：妥洛特羅粗品化合物a在反應(yīng)溶劑中，于反應(yīng)溫度下，與酸發(fā)生反應(yīng)成鹽，制得化合物i；

13、步驟四：化合物i在乙醇水溶液中，于反應(yīng)溫度下，在堿存在條件下，重結(jié)晶得妥洛特羅粗品，將妥洛特羅粗品溶于乙酸乙酯，再加堿進(jìn)一步堿化，分液，將有機(jī)相加水洗滌，濃縮得白色固體，將白色固體溶于溶劑，重結(jié)晶得妥洛特羅；

14、

15、優(yōu)選地，所述步驟一中洗滌所用洗滌液包括水和/或飽和食鹽水，且第一次洗滌是水洗，和/或所述步驟一中反應(yīng)中是先加入三甲基碘化亞砜和相轉(zhuǎn)移催化劑在堿性條件下形成硫葉立德，然后再加入鄰氯苯甲醛，和/或所述步驟一中反應(yīng)溫度為45～55℃，和/或所述步驟一中反應(yīng)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、乙醇中的一種，和/或所述步驟一中相轉(zhuǎn)移催化劑包括四丁基溴化銨、四丁基碘化銨中的至少一種，和/或所述步驟一中堿包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的至少一種，和/或所述步驟一中鄰氯苯甲醛與三甲基碘化亞砜的摩爾比為1:1.1～1:1.3，和/或所步驟一中述步驟鄰氯苯甲醛與四丁基溴化銨的質(zhì)量比為1:0.1～1:0.4；和/或鄰氯苯甲醛與堿的摩爾比為1:0.9～1:1.2，進(jìn)一步優(yōu)選為1:0.95～1:1.10，例如1:0.98、1:1.00、1:1.06，以及上述點(diǎn)值之間的具體點(diǎn)值，限于篇幅及出于簡(jiǎn)明的考慮，本發(fā)明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點(diǎn)值。

16、優(yōu)選地，所述步驟二中反應(yīng)溫度為70～80℃，所述步驟二中反應(yīng)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或者是前述醇類溶劑的混合體系，和/或所述步驟二中叔丁胺用量參照鄰氯苯甲醛，鄰氯苯甲醛與叔丁胺的摩爾比為1:2～1:8，進(jìn)一步優(yōu)選為1:4～1:6，例如1:4.5、1:4.8、1:5.2、1:5.8，以及上述點(diǎn)值之間的具體點(diǎn)值，限于篇幅及出于簡(jiǎn)明的考慮，本發(fā)明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點(diǎn)值。

17、優(yōu)選地，所述步驟三中反應(yīng)溫度為55～65℃，所述步驟三中反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯中的一種，和/或所述步驟三中酸包括鹽酸、草酸、乙酸、檸檬酸中的一種，所述妥洛特羅粗品與草酸的質(zhì)量比為1:0.4～1:0.8，例如1:0.42、1:0.50、1:0.79，以及上述點(diǎn)值之間的具體點(diǎn)值，限于篇幅及出于簡(jiǎn)明的考慮，本發(fā)明不再窮盡列舉所述范圍包括的具體點(diǎn)值。

18、優(yōu)選地，所述步驟四中反應(yīng)溫度為60～70℃，和/或所述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的至少一種，和/或所述乙醇水溶液中乙醇和水的質(zhì)量比為1:10，和/或所述步驟四中的溶劑為正庚烷、正己烷、甲叔醚中的一種，進(jìn)一步優(yōu)選為正庚烷。

19、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所取得的有益效果：

20、1、本發(fā)明所述的妥洛特羅中間體2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷的制備方法，沒(méi)有使用濃縮工藝，而是采用抽濾，分液、洗滌對(duì)2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷進(jìn)行純化，因2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷不穩(wěn)定，采用本發(fā)明的方法避免了因濃縮過(guò)程造成的2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷的逸散，降低了放大生產(chǎn)中安全風(fēng)險(xiǎn)，減小了安全事故的發(fā)生，并且有利于降低中間體和產(chǎn)物中雜質(zhì)的含量；

21、2、本發(fā)明所述的妥洛特羅的制備方法，可將步驟一所得2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷有機(jī)相抽濾，分液、洗滌純化后直接投入下一步反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)連投，既避免了繁瑣的濃縮干燥工藝，極大縮短了反應(yīng)時(shí)間，又解決了致癌性物質(zhì)2-(2-氯苯基)環(huán)氧乙烷逸散的問(wèn)題，降低了放大生產(chǎn)中安全風(fēng)險(xiǎn)，減小了安全事故的發(fā)生，并且進(jìn)一步降低了產(chǎn)物中雜質(zhì)的含量；

22、3、本發(fā)明中成鹽反應(yīng)和重結(jié)晶均使用單一溶劑，可實(shí)現(xiàn)回收溶劑，降低生產(chǎn)成本并有利于環(huán)保；

23、4、本發(fā)明有明顯的工藝優(yōu)勢(shì)，后處理簡(jiǎn)單，僅涉及濃縮、抽濾、萃取和重結(jié)晶的簡(jiǎn)單操作，而且所得妥洛特羅純品的總收率高達(dá)87～88％，純度為100％。