本發(fā)明方法屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，使用鎳和不同配體組合催化實(shí)現(xiàn)烯烴的不對稱氫胺化、遷移氫胺化以及遷移不對稱氫胺化，得到重要的α-手性芐胺類中間體以及烷基胺化合物，適用面非常廣泛。

背景技術(shù)：

1、過去的二十年里，豐產(chǎn)金屬氫催化如feh、coh和cuh受到合成化學(xué)家們的持續(xù)關(guān)注，熱度不減。近幾年，nih催化逐漸成為合成化學(xué)家研究的熱點(diǎn)，由于鎳廉價(jià)易得，具有多樣性的氧化態(tài)，在偶聯(lián)化學(xué)領(lǐng)域具有獨(dú)特而廣泛的應(yīng)用，相應(yīng)的nih催化能實(shí)現(xiàn)來源易得烯烴的多樣性轉(zhuǎn)化，得到系列高附加值的產(chǎn)物，受到了合成化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。

2、α-手性胺作為一類重要的結(jié)構(gòu)骨架，廣泛存在于藥物活性分子和天然產(chǎn)物中。由于這類藥物結(jié)構(gòu)獨(dú)特且具有較高的生物活性，因此引起了化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。近年來發(fā)展了許多合成α-手性胺類化合物的方法，其中烯烴的氫胺化反應(yīng)是一類比較典型的合成策略。

3、已報(bào)道的金屬氫催化的不對稱氫胺化主要有以下幾條：

4、早在2013年，buchwald課題組(s.zhu,n.niljianskul,s.l.buchwald,j.am.chem.soc.2013,135,15746.)和miura課題組(y.miki,k.hirano,t.satoh,m.miura,angew.chem.int.ed.2013,52,10830.)發(fā)展了合成α-手性胺基化合物的新方法，他們拓寬了銅催化烯烴的氫胺化反應(yīng)適用范圍，烯烴的選擇可以是端烯烴，也可以是內(nèi)烯，或者是缺電子的烯烴。所使用的胺化試劑，除了二烷基羥胺試劑以外，親電的二噁唑酮類酰胺試劑也同樣適用。

5、

6、2020年，陸展課題組(x.shen,x.chen,j.chen,y.sun,z.cheng,z.lu,nat.commun.2020,11,783.)發(fā)展了一種coh催化的烯烴和芳基偶氮酯的胺化策略，具有良好的官能團(tuán)耐受性和高markovnikov選擇性，在此基礎(chǔ)上，通過多步的衍生化實(shí)驗(yàn)可以進(jìn)一步得到酰胺或一級胺類化合物。

7、

8、豐產(chǎn)金屬除了cu、fe以及co催化烯烴的氫胺化反應(yīng)以外，ni催化的該類反應(yīng)也得到了較快的發(fā)展，其中我們組圍繞nih催化烯烴的氫胺化反應(yīng)進(jìn)行了一些研究。

9、2018年，朱少林課題組(j.xiao,y.he,f.ye,s.zhu,chem?2018,4,1645.)直接使用硝基芳烴作為胺源，通過鎳催化的遠(yuǎn)程氫胺化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)程c(sp3)–h鍵的直接胺化制備芳胺衍生物。

10、

11、2020年，朱少林課題組(y.zhang,j.he,p.song,y.wang,s.zhu,ccs?chem.2020,2,2259.)又通過配體的調(diào)控，分別使用膦配體和氮配體，可以實(shí)現(xiàn)高活性的芐基位點(diǎn)和空間位阻最小的端位選擇性胺化。通過使用金屬鎳催化劑，結(jié)合硅氫作為氫源以及還原劑，從遠(yuǎn)端和近端烯烴以及烯烴異構(gòu)體混合物出發(fā)，實(shí)現(xiàn)烷基羥胺試劑對烯烴的區(qū)域發(fā)散遠(yuǎn)程氫胺化反應(yīng)。

12、

13、2021年，朱少林課題組(l.meng,j.yang,m.duan,y.wang,s.zhu,angew.chem.int.ed.2021,60,23584.)使用到結(jié)構(gòu)簡單、容易合成的n,n-biox配體分別實(shí)現(xiàn)了烯烴的不對稱氫芳胺化、氫烷基胺化以及氫酰胺化，底物適用范圍廣。

14、

15、2023年，丁奎嶺課題組(c.wang,x.wang,z.wang,k.ding,org.lett.2023,25,6577.)發(fā)展了一種鎳催化的乙烯基芳烴對映選擇性氫胺化反應(yīng)，在skp配體的調(diào)控下，以高產(chǎn)率制備了多種α-支鏈?zhǔn)中酝榛罚哂休^高的區(qū)域選擇性和優(yōu)異的對映選擇性。

16、

17、近年來發(fā)展的烯烴的氫胺化反應(yīng)中烯烴的種類較廣，可以是非活化的烯烴，也可以是活化的原位烯烴，通過配體的調(diào)控，反應(yīng)的位點(diǎn)可以發(fā)生在原位、可以遷移到端位、也可以遷移到活性比較高的芐位。相比于cuh催化而言，nih催化的優(yōu)勢在于：烯烴的范圍更廣，除了實(shí)現(xiàn)原位的氫胺化反應(yīng)，也能實(shí)現(xiàn)遷移的氫胺化反應(yīng)。同時(shí)，親電的胺化試劑范圍更廣，例如硝基芳烴只適用于nih催化，cuh催化還沒有實(shí)現(xiàn)。

18、南京大學(xué)朱少林課題組長期致力于鎳氫催化化學(xué)，實(shí)現(xiàn)了系列烯烴的(遷移)不對稱氫官能團(tuán)化，選擇性引入芳基、烷基等官能團(tuán)，進(jìn)一步通過手性配體可以調(diào)控反應(yīng)的對映選擇性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種鎳催化的烯烴不對稱氫胺化以及遷移氫胺化方法，該方法原料廉價(jià)易得，操作簡便，底物范圍廣且官能團(tuán)兼容性好，具有優(yōu)異的對映選擇性和良好的收率。本發(fā)明的鎳氫催化烯烴的氫胺化方法只需要使用不同的配體調(diào)控，可以分別實(shí)現(xiàn)烯烴的不對稱氫胺化、遷移氫胺化以及遷移不對稱氫胺化，底物適用范圍廣，為手性胺以及烷基胺的合成提供了一種全新且高效的方法。

2、本發(fā)明實(shí)現(xiàn)上述目的之一采用以下技術(shù)方案：一種鎳催化烯烴的不對稱氫胺化方法，包括以下步驟：在惰性氣體中，將金屬鎳類催化劑、手性配體l*、氫源、添加劑溶于有機(jī)溶劑中，然后加入芳基烯烴或芳基取代的遠(yuǎn)程烯烴或含羰基導(dǎo)向基團(tuán)的烯烴或烷基烯烴或α-丙烯酸酯取代的烯烴和疊氮胺化試劑n3–pg作為胺源，得到反應(yīng)混合物，后處理純化得到目標(biāo)的對映體富集的α-芳基取代手性胺產(chǎn)物(或其對映體)或者遷移手性胺產(chǎn)物(或其對映體)或者含羰基導(dǎo)向基團(tuán)的遷移手性胺產(chǎn)物(或其對映體)或(或其對映體)或者烷基胺化合物或者含α-取代丙烯酸酯的原位手性胺產(chǎn)物(或其對映體)；

3、其中，r1、r2為烯烴的末端取代基，為氫原子、烷基、芳基、酯基、酰胺、胺基、保護(hù)的胺基、硅醚中的任一種；

4、r3、r4、r5、r6和r7結(jié)構(gòu)為芳基(aryl)、烷基(alkyl)或氫原子(h)中的一種；

5、ar為取代芳基或雜芳基；

6、pg為碳酸脂類保護(hù)基或者對甲苯磺酰基或者二苯基磷酸基；

7、所述的非手性配體l為以下的任一種：

8、

9、所述的手性配體l*為以下的任一種：

10、

11、所述的鎳催化烯烴的不對稱氫胺化方法制備路線為如下任意一種：其中制備路線1：

12、

13、其中制備路線2：

14、

15、其中制備路線3：

16、

17、其中制備路線4：

18、

19、其中制備路線5：

20、

21、其中制備路線6：

22、

23、所述的手性配體l1*為biox配體，結(jié)構(gòu)式為：或其對映體或手性配體l5*為或其對映體或手性配體l6*為box配體或其對映體或手性配體l7為pyrox配體，結(jié)構(gòu)式為：其對映體或其消旋配體(±)優(yōu)選的，制備路線1：

24、

25、路線1中的烯烴1和胺源2的摩爾比是2.5:1，nibr2·dme為鎳類催化劑溴化鎳(ii)·乙二醇二甲醚，手性配體l1*為或其對映體hbpin為氫源頻那醇硼烷，pcy3為添加劑三環(huán)己基膦，lii為添加劑，分子篩為除水劑，甲苯為溶劑；

26、制備路線2：

27、

28、路線2中的烯烴5和胺源2的摩爾比是2:1，ni(clo4)2·6h2o為鎳類催化劑高氯酸鎳(ii)六水合物，手性配體l5*為或其對映體hbpin為氫源頻那醇硼烷，lipf6為添加劑六氟磷酸鋰，分子篩為除水劑，thf為溶劑四氫呋喃；

29、制備路線3：

30、

31、路線3中的烯烴7和胺源2的摩爾比是2:1，nicl2·(pcy3)2為鎳類催化劑雙(三環(huán)己基膦)二氯化鎳，配體l6*為或其對映體hbpin為氫源頻那醇硼烷，thf為溶劑四氫呋喃；

32、制備路線4：

33、

34、路線4中的烯烴9和胺源2的摩爾比是2:1，nicl2·(pcy3)2為鎳類催化劑雙(三環(huán)己基膦)二氯化鎳，配體l6*為或其對映體hbpin為氫源頻那醇硼烷，thf為溶劑四氫呋喃；

35、制備路線5：

36、

37、路線5中的烯烴11和胺源2的摩爾比是2:1，nii2為鎳類催化劑碘化鎳，配體(±)l7為hbpin為氫源頻那醇硼烷，ki為添加劑碘化鉀，分子篩為除水劑，chcl3為溶劑三氯甲烷；

38、制備路線6：

39、

40、路線6中的烯烴13和胺源2的摩爾比是2:1，nii2為鎳類催化劑碘化鎳，配體(s,s)-l7*為hbpin為氫源頻那醇硼烷，ki為添加劑碘化鉀，ms分子篩為除水劑分子篩，chcl3為溶劑三氯甲烷；

41、優(yōu)選的，所述的金屬鎳鹽是氯化鎳、氯化鎳六水合物、氯化鎳乙二醇二甲醚復(fù)合物、溴化鎳、溴化鎳三水合物、溴化鎳二乙二醇二甲醚復(fù)合物、溴化鎳乙二醇二甲醚復(fù)合物、碘化鎳、碘化鎳六水合物、雙-(1,5-環(huán)辛二烯)鎳復(fù)合物、硝酸鎳六水合物、高氯酸鎳六水合物、四氟硼酸鎳六水合物中的任一種；

42、所述的添加劑為氯化鋰、氯化鈉、溴化鋰、溴化鉀、溴化鎂、溴化鎂水合物、碘化鋰、碘化鈉、碘化鋅、碘化鎂、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、乙酸鈉、乙酸鉀、甲醇、異丙醇、叔丁醇、六氟異丙醇、芐醇、乙腈、三環(huán)己基膦、三苯基膦、六氟磷酸鋰中的一種或多種。

43、所述的溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一種或多種。

44、所述的芳基烯烴為反式構(gòu)型的烯烴，結(jié)構(gòu)式如下：有益效果：

45、1、所述的反應(yīng)溫度為–10℃～50℃，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)效果良好，能以有優(yōu)異的收率和對映選擇性得到產(chǎn)物。

46、2、所述的烯烴價(jià)格低廉、商業(yè)可得，或者合成路線簡便。

47、3、所述的鎳催化烯烴的氫胺化反應(yīng)可以通過配體的調(diào)控分別實(shí)現(xiàn)不對稱氫胺化、遷移不對稱氫胺化以及遷移(原位)氫胺化，適用面廣泛。

48、4、所述的手性配體l*的作用：與金屬鎳配位，在反應(yīng)的過程中控制手性，并且鎳氫加成到烯烴上的過程不可逆，一旦鎳氫加成到烯烴上不會進(jìn)一步發(fā)生β-h消除或者均裂反應(yīng)。

49、5、烯烴可以為反式、順式以及順反混合物，但烯烴為純反式時(shí)，得到的目標(biāo)產(chǎn)物的對映選擇性最優(yōu)。通過實(shí)施例1和實(shí)施例18可以看出不同的烯烴的構(gòu)型反應(yīng)效果有較大的差異，反式構(gòu)型的烯烴相比順式構(gòu)型的烯烴具有更優(yōu)異的對映選擇性。本發(fā)明的芳基烯烴為反式構(gòu)型。

50、6、所述的氫源全部為頻哪醇硼烷提供，其他硅氫試劑效果皆不理想。在路線1-6中，當(dāng)使用聚甲基氫硅氧烷(pmhs)、三甲氧基硅烷、二乙氧基甲基硅烷(dems)以及苯基硅烷替換頻哪醇硼烷時(shí)，皆沒有目標(biāo)產(chǎn)物生成。