本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及蟲草素鹽及其制備方法與在制備防止細(xì)胞損傷相關(guān)疾病產(chǎn)品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、本部分提供的僅僅是與本公開相關(guān)的背景信息，其并不必然是現(xiàn)有技術(shù)。

2、蟲草素(3’-脫氧腺苷)是從冬蟲夏草中分離出來的一種有效天然成份，為腺苷類似物，許多研究表明其具有治療或輔助治療各類疾病的潛力，主要包括炎癥類疾病和癌癥。蟲草素進(jìn)入細(xì)胞后在體內(nèi)被磷酸化為單磷酸衍生物，二磷酸衍生物或三磷酸衍生物，其中三磷酸化衍生物可以抑制mrna的合成并最終影響相應(yīng)蛋白的合成而起到抑制腫瘤生長的作用。除此之外蟲草素在機(jī)體代謝過程中的生理學(xué)功效主要為引起細(xì)胞死亡，阻止細(xì)胞生長，抑制多種炎癥基因表達(dá)，減少細(xì)胞遷移等。臨床研究表明，蟲草素能夠阻止炎癥的發(fā)生，減少腫瘤發(fā)生。蟲草素的生物學(xué)效應(yīng)的分子機(jī)理包括了調(diào)控炎癥及腫瘤發(fā)生相關(guān)基因的表達(dá)，抑制許多重要激酶底物的磷酸化，或直接影響蛋白合成。

3、蟲草素作為腺苷類似物，在抗腫瘤藥物篩選方面發(fā)揮著重要的作用，其中蟲草素是制備核苷類抗腫瘤藥物的主要途徑之一。但蟲草素制備的核苷類化合物因其溶解性較差，影響后續(xù)的劑型制備及人體的吸收。

4、現(xiàn)有技術(shù)中為了提供溶解度往往采用以下策略：1、生成可溶性鹽類，這種方法通常具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，而且可以選擇不同的酸堿對來生成多種鹽類，以找到最佳溶解度的鹽；2、改變藥物的晶型/形成溶劑化物、共晶，這種方法可能在儲存或生產(chǎn)過程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)化，影響產(chǎn)品質(zhì)量；3、使用表面活性劑增溶，可能會影響藥物的生物利用度，且適用范圍具有一定的局限性；4、固體分散體系，這種方法高分子載體的選擇和優(yōu)化復(fù)雜，且藥物和載體之間可能發(fā)生相互作用；5、環(huán)糊精包合物，這種方法很難確保藥物在環(huán)糊精包合物中分布均勻，雖然環(huán)糊精包合物可以控制藥物釋放，但是釋放動力學(xué)的預(yù)測和控制復(fù)雜；6、前體藥物設(shè)計(jì)是一種有前景的藥物開發(fā)策略，可以解決許多傳統(tǒng)藥物面臨的挑戰(zhàn)，但同時也帶來了新的科學(xué)和監(jiān)管問題；6、共溶劑，可能對患者產(chǎn)生毒性或刺激性，尤其是在注射給藥時，需要克服一些安全性和成本上的挑戰(zhàn)；7、改變制劑的ph，改變ph值可能會影響藥物穩(wěn)定性，特別是一些對ph變化敏感的藥物，同時極端的ph也會對患者口腔、胃腸道或者其他一些組織造成刺激或者損害；8、微粉化，微粉化可以提高某些藥物的穩(wěn)定性，但是對于熱敏感或易受機(jī)械應(yīng)力影響的藥物，微粉化過程可能會引起降解；9、脂質(zhì)體，脂質(zhì)體作為一種藥物遞送系統(tǒng)，在提高藥物療效和減少副作用方面具有顯著的優(yōu)勢，但是在實(shí)際生產(chǎn)中需要克服成本，穩(wěn)定性和規(guī)?；a(chǎn)等方面的挑戰(zhàn)。

5、雖然形成鹽類是提高藥物溶解度的常用方法，但是不是所有的情況下都能成功提高溶解度。在藥物開發(fā)過程中，需要通過實(shí)驗(yàn)來確定最佳的鹽的形式和條件。

6、因此，本發(fā)明提供蟲草素鹽及其制備方法與應(yīng)用以進(jìn)一步提高其抗腫瘤療效。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供蟲草素鹽及其制備方法與應(yīng)用。

2、為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明公開了如下技術(shù)方案：

3、第一方面，本發(fā)明公開了蟲草素的功能性鹽。

4、在一些實(shí)施例中，所述鹽為藥學(xué)上可接受的功能性鹽，包括核苷酸鹽、天然產(chǎn)物有機(jī)酸鹽、食品有機(jī)酸鹽、氨基酸鹽、維生素鹽、或無機(jī)酸鹽；所述鹽不包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、以及富馬酸鹽。

5、在一些實(shí)施例中，所述核苷酸鹽選自尿苷酸鹽，胞苷酸鹽，腺苷酸鹽，環(huán)磷腺苷酸鹽，鳥苷酸鹽，肌苷酸鹽，或黃苷酸鹽。

6、在一些實(shí)施例中，所述天然產(chǎn)物有機(jī)酸鹽選自綠原酸鹽、咖啡酸鹽、唾液酸鹽、土槿皮乙酸鹽、甘草酸鹽、甘草次酸鹽、齊墩果酸鹽、熊果酸鹽、莽草酸鹽、丹酚酸鹽、奎寧酸鹽、去氧膽汁酸鹽、白樺酯酸鹽、藤黃酸鹽、或大黃酸鹽。

7、在一些實(shí)施例中，所述食品有機(jī)酸鹽選自乙酸鹽，丙二酸鹽，丁酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，果糖-1,6-二磷酸鹽，琥珀酸鹽，葡萄糖酸鹽，乳糖酸鹽，月桂基磺酸鹽，或羥乙基磺酸鹽。

8、在一些實(shí)施例中，所述氨基酸鹽選自天冬氨酸鹽、或谷氨酸鹽。

9、在一些實(shí)施例中，所述維生素鹽選自維生素b3(煙酸)鹽，維生素b5(泛酸)鹽，維生素c(抗壞血酸)鹽，或維生素m(葉酸)鹽。

10、在一些實(shí)施例中，所述無機(jī)酸鹽中選自為鹽酸鹽，磷酸鹽，亞磷酸鹽，或硼酸鹽；所述氨基酸鹽選自天冬氨酸鹽，或谷氨酸鹽。

11、第二方面，本發(fā)明提供了一種制備前述第一方面所述蟲草素鹽的制備方法，于溶劑中，將蟲草素，與無機(jī)酸、氨基酸、維生素、核苷酸、食品有機(jī)酸和天然產(chǎn)物有機(jī)酸中任意一種或幾種酸溶解，結(jié)晶后過濾或直接過濾，即得。

12、在一些實(shí)施例中，所述核苷酸、天然產(chǎn)物有機(jī)酸、食品有機(jī)酸、氨基酸、維生素和無機(jī)酸中的任意一種，與蟲草素的摩爾比為0.1～10:1，優(yōu)選為1-2:0.6-3，優(yōu)選為0.1-2:1，優(yōu)選為0.2:1、0.4:1、0.6:1、0.8:1、1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1、9:1、或9.5:1。

13、本發(fā)明中，所述蟲草素鹽的制備方法具體包括以下兩種：

14、方式一：

15、所述方法包括：于第一溶劑中，將蟲草素，與無機(jī)酸，氨基酸，維生素，核苷酸，食品有機(jī)酸，和天然產(chǎn)物有機(jī)酸中任意一種或幾種酸攪拌溶解得到溶液，冷卻至室溫，加入第二溶劑結(jié)晶，即溶液變成混懸液后停止攪拌過濾，濾渣干燥，即得。

16、在一些實(shí)施例中，所述蟲草素，與所述無機(jī)酸，氨基酸，維生素，核苷酸，食品有機(jī)酸，和天然產(chǎn)物有機(jī)酸中任意一種或幾種酸的摩爾比為1-2:1。

17、在一些實(shí)施例中，所述第一溶劑為溶解蟲草素的溶劑，具體為水。

18、在一些實(shí)施例中，蟲草素與溶劑的用量比為1mmol:0.5～5ml。

19、在一些實(shí)施例中，所述溶解的溫度為20～80℃，如45℃、50℃、55℃、60℃、65℃。

20、在一些實(shí)施例中，所述第二溶劑為反向溶劑，具體為醇；在一些實(shí)施例中，所述醇為甲醇、乙醇、異丙醇和環(huán)己醇中的任意一種或幾種組合物。

21、在一些實(shí)施例中，所述第一溶劑和第二溶劑的體積比為1:1～10，如1:2、1:3、1:4、1:5、1:6。

22、方式二：

23、所述方法包括：將過量的蟲草素，與無機(jī)酸，氨基酸，維生素，核苷酸，食品有機(jī)酸，和天然產(chǎn)物有機(jī)酸中任意一種或幾種酸在水中溶解，過濾除去多余的蟲草素，濾液凍干，即得。

24、在一些實(shí)施例中，所述蟲草素，與所述無機(jī)酸，氨基酸，維生素，核苷酸，食品有機(jī)酸，和天然產(chǎn)物有機(jī)酸中任意一種或幾種酸的摩爾比為1-2:0.6-3。

25、在一些實(shí)施例中，蟲草素與水的用量比為1mmol:0.5-2ml。

26、進(jìn)一步地，當(dāng)鹽為溶解性好，重結(jié)晶效果差的功能性鹽，選用方式二制備。

27、第三方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括a)前述第一方面所述蟲草素鹽，和b)其他活性物質(zhì)和/或藥學(xué)上可接受的輔料。

28、在一些實(shí)施例中，所述其他活性物質(zhì)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑；在一些實(shí)施例中，所述免疫檢查點(diǎn)抑制劑為pd-1和/或pd-l1。

29、在一些實(shí)施例中，所述蟲草素鹽和其他活性物質(zhì)的質(zhì)量比為2-4:1，優(yōu)選為3:1。

30、在一些實(shí)施例中，所述藥物組合物的劑型選自片劑、丸劑、膠囊、滴丸、糖漿、崩解劑、注射劑、緩釋劑、或試劑盒。

31、第四方面，本發(fā)明提供了上述蟲草素的鹽，或上述藥物組合物在制備防治哺乳動物中細(xì)胞功能性損傷發(fā)生變異的相關(guān)疾病產(chǎn)品中的應(yīng)用。

32、在一些實(shí)施例中，所述細(xì)胞功能性損傷發(fā)生變異的相關(guān)疾病為腫瘤。

33、在一些實(shí)施例中，所述哺乳動物包括人。

34、在一些實(shí)施例中，所述腫瘤包括肝癌、胃癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、甲狀腺癌、人神經(jīng)膠質(zhì)瘤、或前述幾種的組合。

35、有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本技術(shù)具有如下優(yōu)勢：

36、本發(fā)明通過將蟲草素與酸進(jìn)行組合成鹽，不僅可以提高溶解度，改善藥物的吸收和療效，同時通過在體內(nèi)的代謝作用，進(jìn)行組合疊加，可以作為增強(qiáng)或者輔助治療的方式促進(jìn)蟲草素的抗腫瘤作用效果。