本發(fā)明涉及一種制備3-羥基丹參酮iia磺酸鈉的方法。

背景技術(shù)：

1、3alpha-羥基丹參酮iia磺酸鈉是一類(lèi)重要丹參酮iia磺酸鈉衍生物，通過(guò)簡(jiǎn)單的水解能夠高效制備3alpha-羥基丹參酮iia。文獻(xiàn)（development?and?structure–activityrelationships?of?tanshinones?as?selective?11β-hydroxysteroid?dehydrogenase?1inhibitors，xu?deng等，natural?products?and?bioprospecting?(2022)）還報(bào)道了3alpha-羥基丹參酮iia?及以此為中間體制備的衍生物對(duì)?3t3-l1脂肪細(xì)胞和ob/ob小鼠肝臟中的11β-hsd1有抑制效果，可作為抗糖尿病藥物進(jìn)一步研究。cn109824753a中公開(kāi)了以此為3alpha-羥基丹參酮iia磺酸鈉為中間體制備ido或者too介導(dǎo)的疾?。ɡ缒z質(zhì)母細(xì)胞瘤，間皮瘤，頭頸癌，非小細(xì)胞肺癌，膀骯癌，乳腺癌和代謝紊亂相關(guān)疾?。┑乃幬铩?/p>

2、專(zhuān)利cn?102002092b報(bào)道了3alpha-羥基丹參酮iia磺酸鈉是丹參酮iia磺酸鈉原料藥和制劑中的重要雜質(zhì)之一，同時(shí)提供了一種利用制備液相提取3alpha-羥基丹參酮iia磺酸鈉的方法，并以此為對(duì)照品，對(duì)丹參酣iia磺酸納原料和制劑中的3alpha-羥基丹參酮iia磺酸鈉的含量進(jìn)行檢測(cè)和控制。然而現(xiàn)有技術(shù)中目前沒(méi)有利用化學(xué)合成的方法得到3alpha-羥基丹參酮iia磺酸鈉。因此，本發(fā)明開(kāi)發(fā)一種化學(xué)制備3alpha-羥基丹參酮iia磺酸鈉的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中制備3-羥基丹參酮iia磺酸鈉的收率較低，幾乎無(wú)法直接從3-羥基丹參酮iia經(jīng)磺化來(lái)制備3-羥基丹參酮iia磺酸鈉，為此，本發(fā)明提供一種以丹參酮iia磺酸鈉衍生物為原料制備3-羥基丹參酮iia磺酸鈉的方法。本發(fā)明與傳統(tǒng)工藝相比，制備3-羥基丹參酮iia磺酸鈉的操作簡(jiǎn)單，收率或純度較高。

2、本發(fā)明提供了一種如式ii所示的化合物的制備方法，其包括以下步驟：

3、在有機(jī)溶劑中，在酸的存在下，將如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物進(jìn)行如下所示的反應(yīng)，得到如式ii所示的化合物；

4、；

5、其中，*標(biāo)記的碳原子為r構(gòu)型、s構(gòu)型或者r構(gòu)型與s構(gòu)型的混合；

6、所述酸與所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物的摩爾比為(1-10):1；

7、所述酸為鹽酸、硫酸和對(duì)甲苯磺酸。

8、在一些實(shí)施方案中，所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物為，所述如式ii所示的化合物為。

9、在一些實(shí)施方案中，所述有機(jī)溶劑選自醇類(lèi)、腈類(lèi)或醚類(lèi)溶劑中的一種或多種，較佳地，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈和1,4-二氧六環(huán)中的一種或多種。

10、在一些實(shí)施方案中，所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物與所述溶劑的摩爾體積比為0.01-0.1mol/l，較佳地，所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物與所述溶劑的摩爾體積比為0.01-0.05?mol/l，更佳地，所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物與所述溶劑的摩爾體積比為0.02?mol/l或0.04?mol/l。

11、在一些實(shí)施方案中，所述硫酸以1-15mol/l的硫酸水溶液的形式參與所述反應(yīng)，較佳地，所述硫酸以1.8mol/l或9.0mol/l的硫酸水溶液的形式參與所述反應(yīng)。

12、在一些實(shí)施方案中，所述鹽酸以1-12mol/l的鹽酸水溶液的形式參與所述反應(yīng)，較佳地，所述鹽酸以1.8mol/l或12.0mol/l的鹽酸水溶液的形式參與所述反應(yīng)。

13、在一些實(shí)施方案中，所述酸與所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物的摩爾比為(3-8):1，較佳地，所述酸與所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物的摩爾比為3.6:1或7.2:1。

14、在一些實(shí)施方案中，所述有機(jī)溶劑為甲醇，所述酸為1.8mol/l硫酸或12mol/l鹽酸，所述酸與所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物的摩爾比為(3-8):1，例如(3.6-7.2):1。

15、在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)的溫度為本領(lǐng)域該反應(yīng)的常規(guī)溫度，較佳地，所述反應(yīng)的溫度為60-70℃，更佳地，所述反應(yīng)的溫度為60℃或70℃。

16、在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)的進(jìn)程可采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測(cè)方法（例如tlc、hplc或nmr）進(jìn)行檢測(cè)，一般以所述反應(yīng)原料消失或不再反應(yīng)、或者產(chǎn)物不再增加時(shí)作為反應(yīng)終點(diǎn)，較佳地，所述反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為2-6小時(shí)，例如，為2小時(shí)或6小時(shí)。

17、在一些實(shí)施方案中，所述反應(yīng)的反應(yīng)物料由所述有機(jī)溶劑、酸和如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物組成。

18、在一些實(shí)施方案中，所述制備方法包括以下步驟（a）和步驟（b）：

19、（a）將所述有機(jī)溶劑和所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物進(jìn)行混合，得到一混合液；

20、（b）將所述酸與步驟（a）中得到的混合液進(jìn)行混合，進(jìn)行反應(yīng)，得到所述如式ii所示的化合物。

21、在一些實(shí)施方案中，所述有機(jī)溶劑為選自甲醇、乙醇、乙腈和1,4-二氧六環(huán)中的一種或多種；所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物與所述溶劑的摩爾體積比為0.02mol/l或0.04?mol/l；所述硫酸以1.8mol/l或9.0mol/l的硫酸水溶液的形式參與所述反應(yīng)；所述鹽酸以1.8mol/l或12.0mol/l的鹽酸水溶液的形式參與所述反應(yīng)；所述酸與所述如式i所示的丹參酮iia磺酸鈉衍生物的摩爾比為3.6:1或7.2:1。

22、在一些實(shí)施方案中，所述制備方法還包括所述的如式ii所示的化合物的精制方法，其包括如下步驟：

23、采用高效液相色譜法，將含所述如式ii所示的化合物的反應(yīng)液在c18色譜柱柱上進(jìn)行梯度洗脫，得到所述如式ii所示的化合物；

24、流動(dòng)相包括流動(dòng)相a和流動(dòng)相b，所述流動(dòng)相a為體積百分比為0.1%的三乙胺水溶液；

25、所述流動(dòng)相b為體積百分比為0.1%的三乙胺和甲醇的混合液。

26、在一些實(shí)施方案中，所述流動(dòng)相a和流動(dòng)相b的流速為50ml/min。

27、在一些實(shí)施方案中，所述高效液相色譜法中，進(jìn)樣量為200ml。

28、在一些實(shí)施方案中，所述高效液相色譜法中，檢測(cè)器為紫外可見(jiàn)吸收檢測(cè)器，所述檢測(cè)器的檢測(cè)波長(zhǎng)優(yōu)選為271nm。

29、在一些實(shí)施方案中，所述c18色譜柱的填料unisil?c18?aq超耐水填料。

30、在一些實(shí)施方案中，所述填料的孔徑為10nm。

31、在一些實(shí)施方案中，所述填料的粒徑為100μm。

32、在一些實(shí)施方案中，所述色譜柱的長(zhǎng)度為600mm。

33、在一些實(shí)施方案中，所述色譜柱的直徑為50mm。

34、在一些實(shí)施方案中，所述色譜柱的使用壓力為0~10mpa。

35、在一些實(shí)施方案中，所述色譜柱的使用溫度為5~60oc，優(yōu)選為25?oc。

36、在一些實(shí)施方案中，所述梯度洗脫為三段式梯度洗脫，其包括如下步驟：

37、步驟1：在第一梯度中，所述的流動(dòng)相a的體積百分比為90%至85%，所述的流動(dòng)相b的體積百分比為10%至15%；

38、步驟2：在第二梯度中，所述的流動(dòng)相a的體積百分比為85%至80%，所述的流動(dòng)相b的體積百分比為15%至20%；

39、步驟3：在第三梯度中，所述的流動(dòng)相a的體積百分比為80%至20%，所述的流動(dòng)相b的體積百分比為20%至80%；

40、優(yōu)選地，

41、在第一梯度中，所述洗脫的時(shí)長(zhǎng)為5-20min，例如10min；

42、在第二梯度中，所述洗脫的時(shí)長(zhǎng)為5-20min，例如10min；

43、在第三梯度中，所述洗脫的時(shí)長(zhǎng)為40-90min，例如80min；

44、更優(yōu)選地，

45、所述梯度洗脫為：

46、

47、在一些實(shí)施方案中，所述的如式ii所示的化合物的精制方法后還包括后處理步驟，所述后處理步驟包括濃縮和干燥；

48、所述濃縮可為本領(lǐng)域常規(guī)，例如減壓濃縮；

49、所述干燥可為本領(lǐng)域常規(guī)的干燥的步驟；優(yōu)選為冷凍干燥，所述冷凍干燥的溫度可為-40℃~-30℃，所述冷凍干燥的時(shí)間可為24~72小時(shí)。

50、在一些實(shí)施方案中，所述的如式ii所示的化合物的精制方法中，如果所述如式ii所示的化合物的純度無(wú)法達(dá)到要求，可將經(jīng)所述梯度洗脫后獲得的洗脫液進(jìn)行第二次洗脫、濃縮。

51、在一些實(shí)施方案中，所述洗脫液進(jìn)行第二次洗脫、濃縮時(shí)，洗脫的操作方法為：將經(jīng)所述梯度洗脫后獲得的洗脫液稀釋?zhuān)孟疵撘篴；濃縮去除有機(jī)相后，將所述洗脫液a稀釋1-2倍后，采用如前所述的高效液相色譜法進(jìn)行第二次洗脫、濃縮。

52、在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

53、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：

54、（1）本發(fā)明的制備方法以如式i所示的丹參酮ⅱa磺酸鈉衍生物為原料，選擇性地脫除一個(gè)磺酰基，得到如式ii所示的化合物；

55、（2）本發(fā)明的制備方法得到的如式ii所示的化合物收率或純度較高。