藥物化合物的多晶型形式和假多晶型形式的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2010年10月8日、發(fā)明名稱為"藥物化合物的多晶型形式和假 多晶型形式"、申請?zhí)枮?01080045819.X的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及呈結(jié)晶對映異構(gòu)體形式的（1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二 氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽和此鹽的新多晶型形式和假多晶型形式（晶體形 式），所述晶體形式的制備方法，包含單獨的或與抗菌劑（例如頭孢他啶、頭孢洛林酯）結(jié)合 的晶體形式的藥物組合物、所述晶體形式與抗菌劑（例如頭孢他啶、頭孢洛林酯）結(jié)合來治 療細菌感染的用途和通過給藥與抗菌劑（例如頭孢他啶、頭孢洛林酯）結(jié)合的所述晶體形 式來治療細菌感染的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 申請W0 02/10172描述了氮雜雙環(huán)化合物及其與酸和堿的鹽，并且尤其是反 式-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺及其吡啶、四丁基銨 和鈉鹽的制備。申請W0 03/063864描述了包括反式-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮雜 雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺鈉鹽的化合物作為0 -內(nèi)酰胺酶抑制劑的用途和與0 -丙氨 酸抗生素（例如頭孢他啶）結(jié)合的所述內(nèi)酰胺酶抑制劑的用途。
[0004] 在W0 02/10172中，描述了反式-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1] 辛烷-2-甲酰胺的外消旋鈉鹽的制備，它通過用鈉交換四丁基銨抗衡離子，在預(yù)先用氫氧 化鈉處理的離子交換樹脂上洗脫該鹽的水溶液，由W002/10172的實施例33b中所述的 化合物間接獲得。除去水后獲得固體形式的鈉鹽。下文中實驗部分中，外消旋產(chǎn)物如W0 02/10172的實施例33c中所提到的結(jié)晶并且已通過制備的樣品的X射線粉末衍射（XRPD) 分析表征（見實施例7和圖6)。
[0005] 已發(fā)現(xiàn)僅一種對映異構(gòu)體有活性，因此需要僅僅使用為（1R，2S，5R) -7-氧 代-6-磺酰氧基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽的活性對映異構(gòu)體（也 稱為NXL104)。在實驗室通過蒸發(fā)進行濃縮至干。實際上，通過凍干法去除水以獲得均勻 固體形式。然而，已發(fā)現(xiàn)在水存在下NXL104的無定形形式不是很穩(wěn)定并且易濕且密度低， 這樣使得難以處理和保存，并且因此使得難以將其制備方法擴大至工業(yè)水平。本質(zhì)上，在 實驗室中進行凍干法已經(jīng)是一項難以擴大至工業(yè)水平的技術(shù)。而且，如針對制備外消旋物 的原材料所述和如實施例10中所述在樹脂上進行的離子交換法昂貴并且由于使用大量樹 月旨、定量離子交換所必需的用水稀釋而生產(chǎn)率低，操作持續(xù)時間十分長且所需能量消耗高， 也由于這些原因，將難以在工業(yè)規(guī)模上使用所述方法。
[0006] (1R，2S，5R) -7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的 鈉鹽為內(nèi)酰胺酶抑制劑，其與蛋白質(zhì)反應(yīng)形成共價鍵。雖然它不是內(nèi)酰胺，但這 種反應(yīng)性抑制劑，由于N-氧代磺酰脲環(huán)內(nèi)力，正如內(nèi)酰胺一樣，本身對水分和熱敏感。 (1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽降解 的主要方式是通過水解N-氧代磺酰脲環(huán)。為將降解減到最少，有利的是在室溫或低溫下分 離這種分子并且將在水溶液中的暴露持續(xù)期縮到最短。如申請W0 02/10172所述，在結(jié)晶 或凍干期間達到這些條件，但是在將水溶液濃縮至干期間難以達到。實際上，僅能通過將含 有（1R，2S，5R) -7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽的 水溶液凍干法濃縮，來獲得呈無定形形式的潔凈產(chǎn)物。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明涉及式呈水合或無水結(jié)晶對映異構(gòu)體形式的式（I)的（1R，2S，5R)-7-氧 代-6-磺酰氧基-1，6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽的新型晶體形式（也稱 為NXL104)。
[0008] 本發(fā)明涉及NXL104的4種新型晶體形式，即"A"、"B"、"D"和"E"，
【主權(quán)項】
1. 一種式（I)的（IR，2S，5R)-7-氧代-6-賴醜氧基-1，6-二氮雜雙環(huán)化2. 1]辛 焼-2-甲醜胺的軸鹽，其呈水合或無水結(jié)晶對映異構(gòu)體形式：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸鹽，其特征在于，所述鹽呈其一水合物假多晶型形式"A"， 其具有在約8. 5+/-0. 5度2 0和約15. 3+/-0. 5度2 0處具有至少2個特征峰的X射線衍 射圖譜。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸鹽，其特征在于，所述鹽呈其一水合物假多晶型形式"A"， 其具有在約8. 5+/-0. 5度2 0、約15. 3+/-0. 5度2 0和約16. 4+/-0. 5度2 0處具有至少3 個特征峰的X射線衍射圖譜。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸鹽，其特征在于，所述鹽呈其一水合物假多晶型形式"A"， 其具有在約 8. 5+/-0. 5 度 2 0、約 15. 3+/-0. 5 度 2 0、約 16. 4+/-0. 5 度 2 0 和約 17. 0+/-0. 5 度2 0處具有至少4個特征峰的X射線衍射圖譜。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸鹽，其特征在于，所述鹽呈其一水合物假多晶型形式"A"， 其具有在約 8. 5+/-0. 5 度 2 0、約 15. 3+/-0. 5 度 2 0、約 16. 4+/-0. 5 度 2 0、約 17. 0+/-0. 5 度2 0和約24. 3+/-0. 5度2 0處具有至少5個特征峰的X射線衍射圖譜。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸鹽，其特征在于，所述鹽呈其一水合物假多晶型形式"A"， 其具有在2 0 (±0. 5° ) 8. 48、15. 34、16. 38、17. 04、24. 28處具有5條特征線且在8. 48處具 有一條特異線的X射線衍射圖譜。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸鹽，其特征在于，所述鹽呈其二水合物假多晶型形式"E"， 其具有在 20 (±0.5° )13.65、15.01、15.38、15.72、19.42處具有5條特征線且在15.01和 24. 57處具有2條特異線的X射線衍射圖譜。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸鹽，其特征在于，所述鹽呈其多晶型形式"B"，其具有在約 13. 0+/-0. 5度2 0和約16. 5+/-0. 5度2 0處具有至少2個特征峰的X射線衍射圖譜。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸鹽，其特征在于，所述鹽呈其多晶型形式"B"，其具有在約 13. 0+/-0. 5度2 0、約16. 5+/-0. 52 0度和約17. 2+/-0. 5度2 0處具有至少3個特征峰的 X射線衍射圖譜。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸鹽，其特征在于，所述鹽呈其多晶型形式"B"，其具有在約 13. 0+/-0. 5 度 2 0、約 16. 5+/-0. 5 度 2 0、約 17. 2+/-0. 5 度 2 0 和約 17. 5+/-0. 5 度 2 0 處 具有至少4個特征峰的X射線衍射圖譜。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸鹽，其特征在于，所述鹽呈其多晶型形式"B"，其具有在約 13. 0+/-0. 5 度