2 0、約 16. 5+/-0. 5 度 2 0、約 17. 2+/-0. 5 度 2 0、約 17. 5+/-0. 5 度 2 0 和 約22. 3+/-0. 5度2 0處具有至少5個特征峰的X射線衍射圖譜。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸鹽，其特征在于所述鹽呈其多晶型形式"B"，其具有在約 13. 0+/-0. 5 度 2 0、約 16. 5+/-0. 5 度 2 0、約 17. 2+/-0. 5 度 2 0、約 17. 5+/-0. 5 度 2 0 和 約22. 3+/-0. 5度2 0和2個特異峰約10. 4+/-0. 5度2 0和約13. 0+/-0. 5度2 0處具有 至少5個特征峰的X射線衍射圖譜。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的軸鹽，其特征在于，所述鹽呈其多晶型形式"D"，其具有在 2 0 (±0. 1 度）16. 23、17. 44、17. 75、18. 53、22. 22 處具有 5 條特征線且在 12. 43 處具有一條 特異線的X射線衍射圖譜。
14. 一種藥物組合物，其特征在于，其含有根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的呈結(jié)晶 對映異構(gòu)體形式的軸鹽和在適當時含有藥學(xué)上可接受的賦形劑作為成分。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，其進一步含有目-丙氨酸型抗菌 藥物作為成分。
16. -種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項所述的軸鹽的方法，其特征在于，在含 有0至50%水的（1-6C)焼醇中用可溶于反應(yīng)介質(zhì)的軸鹽處理（1氏25,5時-7-氧代-6-賴 醜氧基-1,6-二氮雜雙環(huán)巧.2. 1]辛焼-2-甲醜胺的四下基饋鹽，然后分離獲得的晶體。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所用的軸鹽為醋酸鹽、T酸鹽、己酸鹽、 己基己酸鹽或十二焼基硫酸鹽。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述軸鹽為2-己基己酸鹽。
19. 根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法或者通過將所 述四下基饋鹽的醇溶液加入所述軸鹽的醇溶液中來進行，或反之亦然。
20. 根據(jù)權(quán)利要求16至19中任一項所述的方法，其特征在于，所述焼醇選自己醇、丙 醇、異丙醇和直鏈或支鏈下醇。
21. 根據(jù)權(quán)利要求16至20中任一項所述的方法，其特征在于，所述焼醇為己醇。
22. 根據(jù)權(quán)利要求16至21中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法在介于15C和 4(TC之間的溫度下，在0至10%水存在下進行。
23. 用于制備呈所述多晶型形式"B"的式（I)軸鹽的根據(jù)權(quán)利要求16至22中任一項 所述的方法，其特征在于，將2-己基己酸軸于純己醇中的溶液加入所述（1R，2S，5時-7-氧 代-6-賴醜氧基-1,6-二氮雜雙環(huán)化2. 1]辛焼-2-甲醜胺的四了基饋鹽于己醇/水混合 物中的溶液中，使得水的最終比例為溶劑的〇-5wt %，所述方法在10至4(TC下，在所述多晶 型形式"B"或所述假多晶型形式"A"的晶種存在下操作。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述方法在所述多晶型形式"B"的晶種 存在下且水的最終比例低于2%的情況下，通過在1至7小時的時間內(nèi)引入所述2-己基己 酸軸的溶液并且在30至35 C下進行操作來進行。
25. 用于制備呈所述多晶型形式"B"的式（I)軸鹽的根據(jù)權(quán)利要求16至22中任一 項所述的方法，其特征在于，將所述（1R，2S，5R) -7-氧代-6-賴醜氧基-1，6-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛焼-2-甲醜胺的四下基饋鹽于純己醇中的溶液加入2-己基己酸軸的己醇/水混 合物中，而且所述方法在與權(quán)利要求23或24所述的那些相同的溶劑和溫度條件下操作。
26. 用于制備呈其假多晶型形式"A"的式（I)軸鹽的根據(jù)權(quán)利要求16至22中任一項 所述的方法，其特征在于，將2-己基己酸軸于純己醇中的溶液加入所述（1R，2S，5時-7-氧 代-6-賴醜氧基-1,6-二氮雜雙環(huán)化2. 1]辛焼-2-甲醜胺的四了基饋鹽于己醇/水混合 物中的溶液中，使得水的最終比例為溶劑的3-lOwt %，所述方法在10至4(TC下，在所述假 多晶型形式"A"的晶種存在或不存在下操作。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述方法在室溫下，在最終比例高于溶 齊U 5wt %的水存在下，通過在30分鐘至2小時的時間內(nèi)引入所述2-己基己酸軸的溶液來進 行。
28. 用于制備呈其假多晶型形式"A"的式（I)軸鹽的根據(jù)權(quán)利要求16至22中任一 項所述的方法，其特征在于，將所述（1R，2S，5R) -7-氧代-6-賴醜氧基-1，6-二氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛焼-2-甲醜胺的四下基饋鹽的己醇溶液加入2-己基己酸軸的己醇/水混合物 中，所述方法在與權(quán)利要求26或27所述的那些相同的溶劑和溫度條件下操作。
29. 所述（1R, 2S, 5R) -7-氧代-6-賴醜氧基-1, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛焼-2-甲醜 胺的軸鹽的多晶型形式"B型"與頭抱他巧結(jié)合來治療細菌感染的用途。
30. 所述（1R, 2S, 5R) -7-氧代-6-賴醜氧基-1, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛焼-2-甲醜 胺的軸鹽的假多晶型形式"A型"與頭抱他巧結(jié)合來治療細菌感染的用途。
31. 所述（1R, 2S, 5R) -7-氧代-6-賴醜氧基-1, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛焼-2-甲醜 胺的軸鹽的多晶型形式"B型"與頭抱洛林醋結(jié)合來治療細菌感染的用途。
32. 所述（1R, 2S, 5R) -7-氧代-6-賴醜氧基-1, 6-二氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛焼-2-甲醜 胺的軸鹽的假多晶型形式"A型"與頭抱洛林醋結(jié)合來治療細菌感染的用途。
33. -種治療細菌感染的方法，其包括向有需要的患者給藥與抗菌劑，例如頭抱他巧、 頭抱洛林或頭抱洛林的前藥例如頭抱洛林醋結(jié)合的治療有效量的所述（1R，2S，5R)-7-氧 代-6-賴醜氧基-1,6-二氮雜雙環(huán)化2. 1]辛焼-2-甲醜胺的軸鹽的多晶型形式或假多晶 型形式"A"、"B"、"D"或"E"。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式(I)的(1R,2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的鈉鹽，其呈水合或無水結(jié)晶對映異構(gòu)體形式。本發(fā)明的化合物可用作藥物，尤其是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：。
【IPC分類】A61P31-04, A61K31-439, C07D471-08, A61K31-675
【公開號】CN104592229
【申請?zhí)枴緾N201410836227
【發(fā)明人】S.巴塔查亞, A.博內(nèi), M.G.戴德希亞, V.迪康達, A.朱利亞尼, A.普里奧爾, V.拉沃, P.斯帕爾戈
【申請人】阿斯利康控股法國有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2010年10月8日
【公告號】CA2716914A1, CN102834395A, EP2486038A1, US8471025, US8835455, US9062053, US20110152311, US20130267480, US20140349967, US20150246920, WO2011042560A1