、或少于5個SEQ ID NO : 2或SEQ ID NO :3的氨基酸。然而，如上所述，該片段必須為至少4個氨基酸、至少約9個、 至少約15個、至少約20個、至少約30個、至少約40個、至少約50個、至少約100個、至少 約250個、至少約500個（或其間的任何整數(shù)）核酸或氨基酸。
[0049] 術語"野生型"分別是指天然存在的正常的編碼蛋白的多核苷酸序列或其部分、或 者蛋白序列或其部分，如通常在體內所存在的。
[0050] 術語"突變體"是指在其遺傳物質中具有任何改變，特別是相對于野生型多核苷酸 序列的改變（即，刪除、置換、添加或改變）或者相對于野生型蛋白質序列的任何改變的有 機體或細胞。術語"變體"與"突變體"可互換使用。盡管通常假定遺傳物質的改變引起蛋 白功能的改變，術語"突變體"和"變體"是指野生型蛋白序列的改變，而不考慮該改變是否 使得蛋白的功能變化（例如提高、降低、賦予新功能），或該改變是否對蛋白的功能沒有影 響（例如，突變或變異是沉默的）。
[0051] 當用于指蛋白或肽或者它們的功能衍生物的變體時，術語"大體上類似 (substantially similar) "意味著相比原始蛋白，特定目標序列通過一個或多個置換、 刪除或添加而不同于該多肽的序列，但仍保留所述蛋白功能的至少50%以上，例如至少 60^^70^^80^^90%以上，包含端值。在確定多核苷酸序列時，能夠編碼大體上相似的氨 基酸序列的所有目標多核苷酸序列都被認為是大體上類似于參比多核苷酸序列，而不管密 碼子序列的差異。如果：(a)給定多核苷酸的核苷酸雜交至天然多核苷酸的編碼區(qū)；或（b) 在適度嚴格（moderately stringent)條件下，給定多核苷酸能夠雜交至天然多核苷酸，并 且其編碼的蛋白具有與天然蛋白類似的生物活性；或（c)相對于（a)或（b)中所定義的核 苷酸序列，多核苷酸的序列作為遺傳密碼子的結果是簡并（degenerate)的，則該核苷酸序 列"大體上類似"于該給定核酸序列。大體上類似的蛋白通常將與天然蛋白的相應序列具 有大于約80 %的相似性。
[0052] 術語"同源的（homologous) "或"同源物（homologues) "可互換使用，并且，在用 于描述多核苷酸或多肽時，表示當例如使用BLAST(版本2. 2. 14)以用于比對的缺省參數(shù) 進行最佳比對和比較時，對于高同源性而言，具有適當核苷酸插入或刪除或者氨基酸插入 或刪除的兩個多核苷酸或多肽或它們的指定序列通常在至少70%的核苷酸中是一致的。 對于多肽，在所述多肽中應該有至少30 %的氨基酸一致性，或對于較高同源性而言為至少 50%。本文所用的術語"同源物（homolog)"或"同源的（homologous)"也指結構方面的同 源性?；蚧蚨嚯耐次锏拇_定可由本領域技術人員容易地確定。在定義的百分比的情況 下時，所定義的百分比同源性是指至少該百分比的氨基酸相似性。例如，85%同源性是指至 少85 %的氨基酸相似性。
[0053] 對于序列比較，通常一個序列作為參比序列，測試序列與其進行比較。當使用序 列比較算法時，將測試序列和參比序列輸入到計算機中，指定子序列坐標（subsequence coordinates)(如果需要的話），并指定序列算法程序參數(shù)。然后，序列比較算法基于指定 的程序參數(shù)計算測試序列相對于參比序列的百分比序列一致性。在必要或期望時，用于比 較的最佳序列比對可通過任何各種方法進行，因為這些方法是本領域公知的。
[0054] 涉及核酸序列、蛋白或多肽的術語"異源的（heterologous) "是指這些分子不是在 細胞中天然存在的。例如，在蛋白表達載體的情況下，被插入到細胞中的編碼本文所述融合 蛋白的核酸序列是異源核酸序列。
[0055] 本文所用的術語"試劑"或"化合物"是指給予受試者以治療或預防或控制疾病 或病癥的化學實體或生物產品、或化學實體或生物產品的組合。化學實體或生物產品優(yōu)選 但并非必須是低分子量化合物，但也可為較大的化合物，或任何有機分子或無機分子，包 括修飾的核酸和未修飾的核酸，例如反義核酸、RNAi (例如siRNA或shRNA)、肽、肽模擬物 (peptidomimetics)、受體、配體和抗體、適體（aptamers)、多肽、核酸類似物或其變體。例 如，試劑可為核酸、氨基酸或碳水化合物的寡聚物，包括但不限于：蛋白、肽、寡核苷酸、核酶 (ribozymes)、DNA酶、糖蛋白、RNAi試劑（例如siRNA)、脂蛋白、適體，以及它們的修飾和組 合。在一些實施方式中，活性劑是核酸，例如miRNA或其衍生物或變體。在一些實施方式中， 包含核酸試劑（例如RNAi或miRNA試劑）的HB-X綴合物可使得所述miRNA或RNAi試劑 與DNA相互作用，所述核酸試劑可通過接頭部分的方式連接（例如綴合）至HB肽。在一些 實施方式中，所述接頭部分是可逆（reversible)部分，例如，miRNA或RNAi試劑可在革巴細 胞或組織的位置從HB肽釋放。
[0056] 本文所用的術語"融合的（fused)"是指至少一種蛋白或肽在物理上與第二蛋白或 肽關聯(lián)。在一些實施方式中，融合通常為共價連接，但是其它類型的連接也包含在術語"融 合的"中，例如包括經由靜電相互作用或疏水性相互作用等的連接。共價連接可包括例如經 由兩個半胱氨酸殘基之間形成的二硫鍵形成的如融合蛋白或化學偶聯(lián)連接的連接。
[0057] 本文所用的術語"融合多肽"或"融合蛋白"是指通過將兩個以上的多肽序列連接 到一起而創(chuàng)造的蛋白。包含在本發(fā)明中的融合多肽包括嵌合基因構建體的翻譯產物，所述 嵌合基因構建體將編碼HB肽或其突變體的DNA序列與編碼第二多肽的DNA序列連接在一 起，以形成單個開放閱讀框。換言之，"融合多肽"或"融合蛋白"是指兩個以上的蛋白通過 肽鍵或經由若干肽連接在一起的重組蛋白。融合蛋白也可在該融合蛋白的HB肽和活性劑 (例如治療肽或治療多肽）之間包含肽接頭。
[0058] 在一些實施方式中，例如可通過如下方式生產融合蛋白：將編碼一個蛋白的核酸 序列連接至編碼另一蛋白的核酸，以使得它們構成單個開放閱讀框，該開放閱讀框可在細 胞中翻譯成含有所有目的蛋白的單個多肽。蛋白的排列順序可變化。作為非限制性實例， 將編碼HB肽的核酸序列框內（in frame)融合至編碼第一融合伴侶（例如X，例如治療蛋白 或治療肽）的基因的一端（5'端或3'端）。以這種方式，一旦基因表達，HB肽被功能性地 表達并融合至X(例如治療肽或治療蛋白）的N末端或C末端。在某些實施方式中，通過融 合至第一融合伴侶X (例如治療肽）對多肽探針的修飾使得HB肽的功能性在其生物活性方 面大體上保持不受影響。在一些實施方式中，編碼HB-X融合蛋白的核酸構建體還具有編碼 接頭的核酸序列，所述編碼接頭的核酸序列位于編碼HB肽的核酸和編碼X(例如治療肽或 治療蛋白）的核酸序列之間。在一些實施方式中，將所述HB-X融合蛋白配置為使得HB肽 或χ(例如治療蛋白或治療肽）的功能性不會因為融合而被顯著削弱。
[0059] 本文所用的術語"與…關聯(lián)（associated with) "是指一個實體與另一實體物理關 聯(lián)或接觸。因此，HB肽與活性劑"關聯(lián)"可為所述HB肽共價或非共價連接至所述活性劑。 關聯(lián)可通過接頭部分介導，特別是當關聯(lián)為共價關聯(lián)時。術語"關聯(lián)（association)"或"相 互作用（interaction) "或"與…關聯(lián)"在本文中可互換使用，并用于指HB肽通過直接連接 或間接連接與活性劑關聯(lián)或相互作用。
[0060] 本文所用的術語"綴合（conjugate) "或"綴合（conjugation) "或"連接（linked) " 是指兩個以上實體結合形成一個實體。綴合物既包括肽-小分子綴合物，也包括肽-蛋白/ 肽綴合物。例如，本發(fā)明的方法提供了與另一實體（例如活性劑，例如，如治療蛋白/肽或小 分子的部分）連接的HB肽的綴合。如本文所公開的，結合可通過接頭、化學修飾、肽接頭、 化學接頭、共價鍵或非共價鍵、或蛋白融合的方式進行，或者結合可通過本領域技術人員公 知的任何手段進行。連接可為永久的或可逆的。在一些實施方式中，可包括數(shù)種接頭分子 (化學接頭或肽接頭），以利用每個接頭和綴合物中每個蛋白或分子的期望性質。計劃將柔 性接頭和提高綴合物溶解度的接頭單獨使用或者與本文公開的其它接頭一起使用。可通過 表達編碼接頭的DNA而將肽接頭連接至綴合物中一個或多個蛋白。接頭可為酸裂解性、光 裂解性和熱敏感接頭。綴合方法是本領域技術人員所熟知的，并都被包括在本發(fā)明中使用。
[0061] 或者，連接的兩個以上實體可通過間接連接來連接。間接連接包括HB肽和活性劑 之間的關聯(lián)，其中，所述HB肽和所述活性劑經由"接頭部分"結合，例如，它們不直接連接。 直接連接包括不需要接頭部分的任何連接。在一個實施方式中，直接連接包括化學相互作 用或物理相互作用，其中，兩個部分（即，靶向部分和結合部分）相互作用以使得它們彼此 吸引（attracted)。直接相互作用的實例包括共價相互作用，非共價相互作用，疏水/親水 相互作用，離子相互作用（例如靜電、庫侖引力、離子偶極、電荷轉移），范德華力或氫鍵鍵 合，以及化學鍵合（包括共價鍵的形成）。因此，在一個實施方式中，靶向部分（例如抗體或 其片段）與結合部分不經由接頭連接，例如，它們直接連接。在進一步的實施方式中，靶向 部分和結合部分彼此靜電關聯(lián)。
[0062] 術語"綴合的（conjugated) "是指連接在一起的至少兩個實體的結合。兩個實體 的連接可為直接的（例如通過共價鍵或非共價鍵）或間接的（例如通過接頭等）。
[0063] 術語"接頭"是指用于連接兩個以上實體的任何工具（means)、實體或部分。例如， 可使用接頭部分將本文所公開的HB肽連接至活性劑X(例如治療蛋白或治療肽）。接頭可 為共價接頭或非共價接頭。共價接頭的實例包括共價鍵或共價結合至待連接的一個或多 個蛋白的接頭部分。接頭也可為非共價鍵，例如通過金屬中心（例如鉬原子）的有機金屬 鍵。對于共價連接，可使用各種官能團，例如酰胺基團（包括碳酸衍生物）、醚、酯（包括有 機酯和無機酯）、氨基、氨基甲酸乙酯（urethane)和尿素等。為了提供連接，可以通過氧化、 羥基化、取代、還原等對效應分子（effector molecule)和/或探針進行修飾，以提供偶聯(lián) (coupling)位點。接頭可為酸裂解性、光裂解性和熱敏感接頭。綴合方法為本領域技術人 員所熟知的，并都被包括在本發(fā)明中使用。在一些實施方式中，將HB肽結合至核酸的接頭 部分是環(huán)丙批咯并 11引哚（cyclo-propapyrroloindole)交聯(lián)接頭。接頭部分包括但不限于： 化學接頭部分，或者例如肽接頭部分。在一些實施方式中，HB肽和活性劑或肽接頭之間的 接頭可通過使聚合物與例如選自于由如下接頭所組成的組中的接頭進行反應而形成：對硝 基苯基氯甲酸酯、羰基二咪唑（⑶I)、Ν，Ν' -二琥珀酰亞胺碳酸酯（DSC)、順式烏頭酸酐，以 及這些化合物的混合物。應該理解的是，不顯著降低如本文所公開的HB肽或活性劑（例如 治療蛋白或治療肽）的功能的修飾是優(yōu)選的。
[0064] 當用于描述核酸分子時，術語"重組體（recombinant) "是指基因組、cDNA、病毒、 半合成和/或合成來源的多核苷酸，由于其來源或操作原因，該多核苷酸不與其在自然界 中關聯(lián)的多核苷酸序列的全部或部分關聯(lián)。當就肽、多肽、蛋白或重組融合蛋白而使用時， 術語重組體是指通過由重組多核苷酸表達而產生的多肽。當就宿主細胞而使用時，術語重 組體是指其中已引入有重組多核苷酸的宿主細胞。就材料（例如細胞、核酸、蛋白或載體） 而言，重組體在本文中也用來指所述材料已通過引入異源物質（例如細胞、核酸、蛋白或載 體）進行修飾。
[0065] 術語"載體"指能夠將與其連接的異源核酸轉運至宿主細胞或介導與其連接的異 源核酸表達至宿主細胞的核酸分子；質粒是由術語"載體"所包含的一個類型。術語"載 體"通常是指含有復制起點和對于在宿主細胞中復制和/或維持所必需的其它實體的核酸 序列。能夠指導與其可操作地連接的基因和/或核酸序列表達的載體在本文中被稱為"表 達載體"。通常，具實用性的表達載體通常處于"質粒"形式，這是指環(huán)狀雙鏈DNA分子，處 于該載體形式的DNA分子不與染色體結合，并且所述質粒通常包含用于穩(wěn)定表達或瞬時表 達編碼DNA的實體?？捎糜诒疚乃_的方法的其它表達載體包括但不限于質粒、游離體 (episomes)、細菌人工染色體（bacterial artificial chromosomes)、酵母人工染色體、噬 菌體或病毒載體，并且此類載體可整合到宿主基因組中，或可在特定細胞中自主復制。載體 可為DNA載體或RNA載體。也可使用本領域技術人員已知的提供等同功能的其它形式的表 達載體，例如自我復制的染色體外載體或整合入宿主基因組中的載體。優(yōu)選的載體為能夠 使與其連接的核酸得以自主復制和/或表達的載體。
[0066] 術語"受試者"和"個體"在本文中可互換使用，是指向其提供用根據本發(fā)明的藥物 組合物進行治療（包括預防性治療）的動物（例如人）。本文所用的術語"受試者"是指人 和非人動物。術語"非人動物"和"非人哺乳動物"在本文中可互換使用，包括所有脊椎動物， 例如哺乳動物，如非人靈長類動物（特別是高級靈長類動物）、綿羊、狗、嚙齒動物（例如小 鼠或大鼠）、豚鼠、山羊、豬、貓、兔和牛；以及非哺乳動物，如雞、兩棲動物、爬行動物等。在 一個實施方式中，所述受試者為人。在另一個實施方式中，所述受試者為實驗動物或作為疾 病模型的動物替代品（substitute)。該術語不表示特定年齡或性別。因此，意味著覆蓋不 論雄性還是雌性的成年受試者和新生兒受試者以及胎兒。受試者的實例包括人、狗、貓、牛、 山羊和小鼠。術語受試者進一步旨在包括轉基因物種。
[0067] 術語"組織"旨在包括完整細胞、血液、血液制品（例如血漿和血清）、骨、關節(jié)、軟 骨、神經組織（neuronal tissue)(腦、脊髓和神經元）、肌肉、平滑肌、以及器官。
[0068] 術語"疾病"或"障礙"在本文中可互換使用，是指中斷或干擾功能執(zhí)行和/或 引起折磨人或與人有聯(lián)系的癥狀（例如不適（discomfort)、功能障礙（dysfunction)、痛 苦（distress)、或甚至死亡）的身體狀態(tài)或一些器官的狀態(tài)的任何變化。疾病或障礙也 可涉及精神不佳（distemper)、小?。╝iling)、微恙（ailment)、疾患（amlady)、障礙、患 病（sickness)、病態(tài)（illness)、身體不適（complaint)、輕?。╥nderdisposion)、感染 (affection)〇
[0069] 術語"軟骨相關病癥"或"軟骨相關臨床病癥"是指關節(jié)軟骨中的任何缺陷。該 術語包括但不限于：軟骨破裂或脫離、半月板缺陷（包括部分撕裂或完全撕裂）、影響 半月板和/或髕骨的損害或疾病、骨關節(jié)炎（本文中稱為"0A"，包括膝蓋、手指、手腕、 髖部、腳踝、手肘、腳趾、肩和脊柱骨關節(jié)炎）、外傷性軟骨破裂或脫離、強直性脊柱炎、囊 炎、銀屑病關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎（RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年特發(fā)性關節(jié)炎、軟骨病 (Chondropathy)、軟骨肉瘤、軟骨軟化（Chondromalacia)、多軟骨炎、復發(fā)性多軟骨炎、骨 飯滑脫（Slipped epiphysis)、剝脫性骨軟骨炎（Osteochondritis Dissecans)、軟骨發(fā) 育不良（Chondrodysplasia)、肋軟骨炎（Costochondritis)、X-連鎖低血磷性狗僂病、 骨軟骨瘤、軟骨肉瘤（惡性）、骨關節(jié)炎易感性（Osteoarthritis Susceptibility) (1-6 型）、椎關節(jié)強直（Spondylosis)、骨軟骨?。∣steochondroses)、原發(fā)性軟骨肉瘤、軟骨發(fā) 育不良、Tietze綜合征、Francois皮膚軟骨角膜營養(yǎng)不良、骨骺發(fā)育不良（多發(fā)性，1-5 型）、骨質化耳軟骨伴智力缺陷（Ossified Ear cartilages with Mental deficiency)、 肌肉損耗和骨變化（Muscle Wasting and Bony Changes)、Carpotarsal 骨軟骨瘤病 (osteochondromatosis)、軟骨發(fā)育不全、軟骨|丐質沉著?。–hondrocalcinosis，1-2 型）、 遺傳性軟骨瘤?。℅enochondromatosis)、軟骨發(fā)育不良（性發(fā)育障礙）、軟骨瘤、軟骨成長 不全（Achondrogenesis，IA 型、IB 型、2 型、3 型、4 型，Langer-Saldino 型）、II 型軟骨成 長不全-軟骨生成低下（Type II Achondrogenesis-Hypochondrogenesis)、骨發(fā)育不全癥 (Atelosteogenesis，1 型、2 型和 III 型）、致密軟骨成長不全（Pyknoachondrogenesis)、假 性軟骨發(fā)育不全（Pseudoachondroplasia)、手指骨關節(jié)病（家族性）、骨畸形性發(fā)育不良 (Diastrophic dysplasia)、軟骨骨生成障礙-腎炎（Dyschondrosteosis-nephritis)、鼻 翼軟骨缺損伴內目此間距過寬（Coloboma of Alar-nasal cartilages with telecanthus)、 鼻翼軟骨發(fā)育不全一缺損-內目此間距過寬（Alar cartilages hypoplasia-colo boma-telecanthus)、Pierre Robin綜合征一胎兒軟骨發(fā)育不良、異常脊柱內生軟 骨瘤病（Dysspondyloenchondromatosis)、區(qū)域性軟骨發(fā)育不全一發(fā)育不良的腹肌 (Achondroplasia regional-dysplasia abdominal muscle)、剝脫性骨軟骨炎、家族性 關節(jié)軟骨質沉著病、氣管支氣管軟化（Tracheobronchomalacia)、軟骨炎、軟骨骨生成障 礙、Maffucci 綜合征、Jequier-Kozlowski 骨豁發(fā)育不良（Jequier-Kozlowski-skeletal dysplasia)、軟骨營養(yǎng)不良（Chondrodystrophy)、頡骨關節(jié)病、Tietze綜合征、髖關節(jié) 發(fā)育不良一內生軟骨瘤-外生軟骨瘤（Hip dysplasia-enchondromata-ecchondroma ta)、Bessel-Hagen病、軟骨瘤?。夹裕?、內生軟骨瘤病（Enchondromatosis)(良性）、 由于磷灰石結晶沉積引起的軟骨I丐質沉著病、Meyenburg-Altherr-Uehlinger綜合征、 內生軟骨瘤病-侏儒癥-耳聾、Astley-Kendall綜合征、滑