氮雜環(huán)衍生物及其在藥物中的應(yīng)用
【專利說明】氮雜環(huán)衍生物及其在藥物中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體設(shè)及一種新的含氮雜環(huán)化合物、藥物組合物及其作為 藥物尤其是作為制備治療和預(yù)防組織纖維化的藥物的用途。
[000引發(fā)明背景
[0003] 器官組織纖維化輕者稱為纖維化，重者引起組織結(jié)構(gòu)破壞而發(fā)生器官硬化。組織 纖維化不僅發(fā)生在肺、肝等器官，組織纖維化可累及人體幾乎所有的器官和系統(tǒng)，它是由于 多種原因（如炎癥，免疫、毒物、缺血及血流動(dòng)力學(xué)改變等）引起實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷，然后導(dǎo)致實(shí) 質(zhì)細(xì)胞的炎癥變形、壞死、并激活相應(yīng)的巨瞻細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，該些因子 激活靜息狀態(tài)的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular ma;rtrix，ECM)產(chǎn)生細(xì)胞，使之轉(zhuǎn)化為肌成纖 維細(xì)胞；肌成纖維細(xì)胞增殖，并分泌細(xì)胞因子，通過旁分泌方式再作用于巨瞻細(xì)胞。肌成纖 維細(xì)胞可合成大量膠原等ECM成分，同時(shí)ECM降解減少，從而造成器官或組織纖維化。因此 器官或組織纖維化的發(fā)生和發(fā)展是細(xì)胞、細(xì)胞因子和ECM等相互作用、多因素參加的結(jié)果。 鑒于ECM產(chǎn)生細(xì)胞在器官或組織纖維化形成中的重要作用，目前治療器官或組織纖維化的 中藥祀標(biāo)之一是抑制ECM產(chǎn)生細(xì)胞的增殖、活化和誘導(dǎo)其調(diào)亡。
[0004] 由于各器官或組織功能、形態(tài)的不同，W及各器官或組織主要組成細(xì)胞的不同，使 得不同器官或組織的纖維化在其發(fā)病機(jī)理中既有共性、也有個(gè)性；W ECM主要產(chǎn)生細(xì)胞為 例，肝臟中是肝星狀細(xì)胞，腎小球中為腎小球系膜細(xì)胞，腎間質(zhì)中為腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞，肺 臟中為肺成纖維細(xì)胞，屯、臟中為屯、成纖維細(xì)胞，腹膜中為腹膜間皮細(xì)胞。因此，在不同器官 或組織纖維化的發(fā)病機(jī)制和治療祀點(diǎn)上也存在一定的差異。
[0005] EP1138329A公開已知的一種抗纖維化的藥物是化非巧酬或稱pirfenidone，P抑， 5-甲基-1-苯基-2-(1-氨）-化晚酬。實(shí)驗(yàn)表明，在腎纖維化、肺纖維化動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和特發(fā)性 肺纖維化病人的臨床治療中，PFD均具有阻止甚至逆轉(zhuǎn)ECM聚積的作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種化合物，或其藥物組合物，可W更加有效地阻止或治療人體或動(dòng) 物組織纖維化，同時(shí)本發(fā)明化合物與化非巧酬相比不存在化晚酬結(jié)構(gòu)，不會(huì)發(fā)生化晚酬的 雙聚合，不存在光毒性的風(fēng)險(xiǎn)。
[0007] 一方面，本發(fā)明設(shè)及一種化合物，其為如式（I)所示的化合物，或式（I)所示的化 合物的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué) 上可接受的鹽或前藥，
[000引
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其為如式（I)所示的化合物，或式（I)所示的化合物的立體異構(gòu)體，幾 何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
其中： Q1和Q 2各自獨(dú)立地為N或CH; X是N或CH ; J 是-〇-，-C ( = S)-，-(CH2) m-〇-，-C ( = 0)-，-C ( = 0)0_，-S ( = 0)t-，-(CH2) m-N (R6) -，-N (R6) -，-S ( = 0) tN (R6) -，-CH = CH-，-N (R6) C ( = 0)-或者-(CH2) m-; 各 R1 獨(dú)立地為-Y-R5,其中，各 Y獨(dú)立地為-0-，-C ( = S) -，- (CH2) m-0-，-C ( = 0) -，-C (= 0) 0-，-S ( = 0) t-，- (CH2) m-N (R6) -，-N (R6) -，-S ( = 0) tN (R6) -，-CH = CH-，-N (R6) C ( = 0)-或 者 _ (CH2) m_ ; 各Rlii立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，羥基，氨基，羧基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，烷氨基， 燒硫基，條基，炔基，硝基，疏基，羥基烷氧基，羥基烷基，氣基烷氧基，烷基_o_c ( = 〇)-，芳 基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，環(huán)烷基，芳氧基，雜芳氧基，鹵代燒 基氧基或環(huán)烷基烷基； R2和R 3各自獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，羥基，羧基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，羥基烷 氧基，羥基烷基，氣基烷氧基，鹵代烷氧基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)基，雜 環(huán)基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基； 各R4獨(dú)立地為H，羥基，羧基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，硝基，巰基，烷基，鹵代烷基，烷氧 基，燒氣基，燒硫基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，環(huán)烷基或環(huán) 烷基烷基； 各R5獨(dú)立地為橋雜雙環(huán)基，橋雙環(huán)基，稠合雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，芳基，芳基烷基，雜 芳基，雜芳基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基； 各R6獨(dú)立地為H，羥基，氣基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，燒氣基，燒硫基，芳基，芳基烷基 或雜芳基； 其中，各t獨(dú)立地為0,1或2 ; 各m獨(dú)立地為1，2,3或4 ; η 為 0，1，2,3 或 4 ; P 為 0，1，2,3 或 4 ; k 為 1，2,3 或 4 ; 其中，所述的-(CH2)m-0-，- (CH2)m-N(R6) -，-N(R6) -，-S ( = 0) tN(R6) -，-CH = CH-，-N(R6) C( = 0)-，-(CH2)m-，烷基，條基，炔基，[if代烷基，烷氧基，羥基烷氧基，羥基烷基，氣基燒氧 基，烷基-O-C ( = 〇)-，芳基，芳氧基，雜芳氧基，鹵代烷基氧基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷 基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，橋雜雙環(huán)基，橋雙環(huán)基，稠合雙環(huán)基，稠合雜 雙環(huán)基，烷氨基和烷硫基，可以任選地被H，氧代，F(xiàn)，Cl，Br，I，烷基-0-C( = 0)-，烷基，烯 基，炔基，烷氧基，?'代烷基，氛基，硝基，氣基，燒氣基，疏基，燒硫基，芳基，芳氧基，雜芳基， 雜芳氧基或鹵代烷氧基單取代或相同或不同的多取代。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， 各R5獨(dú)立地為C 5_12橋雜雙環(huán)基，C 5_12橋雙環(huán)基，C 5_12稠合雙環(huán)基，C 5_12稠合雜雙環(huán)基， C6_1Q芳基，C 6_1(|芳基C η烷基，C i_9雜芳基，C i_9雜芳基C η烷基，C 2_1(|雜環(huán)基，C 2_1(|雜環(huán)基C η 烷基，〇3_1(|環(huán)烷基，或C 3_1(!環(huán)烷基C H烷基； 各R6獨(dú)立地為H，羥基，氨基，C i_4烷基，C ^鹵代烷基，C i_4烷氧基，C i_4烷氨基，C i_4烷 硫基，C6_1(l芳基，C 6_1(|芳基C η烷基或C i_9雜芳基； 其中，所述的-(CH2)m-0-，- (CH2)m-N(R6) -，-N(R6) -，-S ( = 0) tN(R6) -，-CH = CH-，-N(R6) C( = 0)-，- (CH2)m-, CV4烷基，C i_4鹵代烷基，C i_4烷氧基，C 5_12橋雜雙環(huán)基，C 5_12橋雙環(huán)基， C5_12稠合雙環(huán)基，C 5_12稠合雜雙環(huán)基，C 6_1(|芳基，C 6_1(|芳基C η烷基，C i_9雜芳基，C i_9雜芳基 (^4烷基，C (!雜環(huán)基，C 2_1(|雜環(huán)基C n烷基，C 3_1(!環(huán)烷基，C 3_1(!環(huán)烷基C n烷基，C n燒氣基 和Ch烷硫基，可以任選地被H，氧代，F(xiàn)，Cl，Br，I，C H烷基-O-C( = 0)-，C H烷基，C 2_4烯 基，C2_4炔基，C ^烷氧基，C 代烷基，氛基，硝基，氣基，C ^燒氣基，疏基，C ^燒硫基，C 6_1Q 芳基，C6_1(l芳氧基，Cp9雜芳基，Cp9雜芳氧基，或鹵代Cp 4烷氧基單取代或相同或不同的多 取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中： 各儼獨(dú)立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，羥基，氨基，羧基，Cp4烷基，Cp4鹵代烷基，Cp 4烷 氧基，(^_4燒氣基，C ^燒硫基，C 2_4條基，C 2_4炔基，硝基，疏基，羥基C ^烷氧基，羥基C n燒 基，氨基Ch烷氧基，Cp4烷基-O-C ( = 0)-，C 6_1Q芳基，C 6_1Q芳基Cp4烷基，Cp9雜芳基， 雜芳基Cp 4烷基，C 2_1(|雜環(huán)基，C 2_1(|雜環(huán)基C i_4烷基，C 3_1(|環(huán)烷基，C 6_1(|芳氧基，C i_9雜芳氧 基，鹵代Cp4烷基氧基或C