3_1(|環(huán)烷基C n烷基； R2和R 3各自獨立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，羧基，羥基，C η烷基，C η鹵代烷基，C η烷 氧基，羥基(^_6烷氧基，羥基C ^烷基，氣基C ^烷氧基，鹵代C ^烷氧基，C 6_1(|芳基，C P1(!芳 基Cp6烷基，C i_9雜芳基，C i_9雜芳基C ^烷基，C 2_1(|雜環(huán)基，C 2_1(|雜環(huán)基C ^烷基，C 3_1(|環(huán)烷 基或C3_1(!環(huán)烷基C ^烷基； 各R4獨立地為H，羥基，羧基，氨基，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，硝基，巰基，C i_4烷基，C H鹵代烷 基，CV4烷氧基，C H烷氨基，C H烷硫基，C 6_1(|芳基，C 6_1(|芳基C H烷基，C i_9雜芳基，C i_9雜芳 基C1-U烷基，C H(!雜環(huán)基，C 2_1(|雜環(huán)基C K烷基，C 3_1(|環(huán)烷基或C 3_1(!環(huán)烷基C K烷基。
4. 根據(jù)權利要求1所述的化合物，其為如式（II)所示的化合物，或式（II)所示的化合 物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上 可接受的鹽或前藥， 其中：
Q1和Q 2各自獨立地為N或CH; J 為-〇-或者-(CH2) m-; Y 為- (CH2) m-〇-，- (CH2) m_N (R6) -，-N (R6)-或者-(CH2) m-。
5. 根據(jù)權利要求1或4所述的化合物，其中： 各 Y 獨立地為- (CH2) m-〇-，- (CH2) m_N (R6) -，-N (R6)-或者-(CH2) m-; 各R5獨立地為以下的子結構式： ，
其中，各E1，E2, E3和E 4獨立地為N或CR 7; 各 T，T1 和 T 2獨立地為-NR 8_，-0-，-S-或-CR7R7a-; 各 R7和 1?73獨立地為 H，F(xiàn)，Cl，Br，I，C η烷基-0-C( = 0)-，C η烷基，C2_4烯基，C2_4炔 基，Cp4烷氧基，C 代烷基，氛基，硝基，氣基，C n燒氣基，疏基，C n燒硫基，C 6_1(|芳基， c6_1(l芳氧基，C i_9雜芳基，C i_9雜芳氧基或鹵代C H烷基氧基； 其中，所述各R5所代表的各子結構式，可以任選地被H，氧代，F(xiàn)，Cl，Br，I，Cg烷 基-O-C ( = 0) -，Cp4烷基，C 2_4烯基，C 2_4炔基，C η烷氧基，C η鹵代烷基，氰基，硝基，氨基， CV4烷氨基，巰基，C η烷硫基，C 6_1(|芳基，C 6_1(|芳氧基，C ^雜芳基，C ^雜芳氧基或鹵代C η 烷氧基單取代或相同或不同的多取代； 各R6獨立地為H，羥基，氨基，C η烷基，C ^鹵代烷基，C η烷氧基，C η烷氨基，C η烷 硫基，C6_1(l芳基，C 6_1(|芳基C η烷基或C i_9雜芳基； 各R8獨立地為H，C η烷基-O-C ( = 0) -，C η烷基，C 2_4烯基，C 2_4炔基，C η烷氧基，C ^ 鹵代烷基，氨基，Cp4烷氨基，C η烷硫基，C 6_1(|芳基，或C i_9雜芳基。
6. 根據(jù)權利要求1或4所述的化合物，其中， 各R5獨立地為以下子結構式：
其中，各R9獨立地為H，氧代，F(xiàn)，Cl，Br，I，Cp4烷基-0-C( = 0)-，Cp4烷基，C2_4烯基， c2_4炔基，C i_4烷氧基，C i_4鹵代烷基，氰基，硝基，氨基，C i_4烷氨基，巰基，C i_4烷硫基，C 6_1Q芳 基，c6_1(l芳氧基，C i_9雜芳基，C i_9雜芳氧基或鹵代C H烷基氧基； 各q獨立地為〇，1，2, 3,4, 5,6或7。
7. 根據(jù)權利要求6所述的化合物，其中： 各 R9獨立地為 H，氧代，F(xiàn)，Cl，fc，I，甲基-O-C ( = 0)-，乙基-O-C ( = 0)-，丙基-O-C (= 〇)_，丁基_o_c ( = 〇)-，叔丁基《 ( = 〇)-，異丙基《 ( = 〇)-，甲基，乙基，丙基，丁基， 叔丁基，異丙基，乙烯基，3-丙烯基，丙烯基，C2_4炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟 甲基，氯甲基，三氟乙基，1-氟乙基，氰基，硝基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二 乙基氣基，疏基，甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，C 6_1(l芳基，苯基氧基，Cp9雜芳基，Cp9雜芳 氧基，三氟乙基氧基或三氟甲基氧基。
8. 根據(jù)權利要求1或4所述的化合物，其中： 各儼獨立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，羥基，氨基，羧基，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基， 異丙基，三氟甲基，三氟乙基，1-氟甲基，1-氯乙基，甲氧基，丙氧基，乙氧基，甲基氨基，乙 基氣基，^?甲氣基，^乙基氣基，甲基硫基，乙基硫基，C 2_4條基，C 2_4炔基，硝基，疏基，羥基 CV4烷氧基，C η羥基烷基，氨基C η烷氧基，C η烷基-O-C ( = 0)-或苯基； R2和1?3各自獨立地為札？，(：1，81'，1，氰基，羧基，羥基，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基， 三氟甲基，氯甲基，三氟乙基，1-氯乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，羥基q_4烷氧基，羥基C η 烷基，氣基Cp4烷氧基，二氣甲基氧基，I-氣乙基氧基，苯基或苯基C n烷基； 各R4獨立地為H，F(xiàn)，Cl，Br，I，氰基，羧基，羥基，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，三氟甲 基，氯甲基，三氟乙基，1-氯乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，羥基CV4烷氧基，羥基C η烷基， 氣基Cp4烷氧基，二氣甲基氧基，I-氣乙基氧基，苯基或苯基C n烷基D
9.根據(jù)權利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的結構：


Γ? 或上述其中之一的結構的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，溶劑化物， 水合物，代謝產(chǎn)物，酯，藥學上可接受的鹽或它的前藥。
10. -種藥物組合物，包含如權利要求1-9任一項所述的化合物，及其藥學上可接受的 載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
11. 權利要求1-9任一項所述的化合物或權利要求10所述的藥物組合物在制備藥物中 的用途，所述藥物用于防護、處理、治療或減輕患者組織或器官纖維化疾病。
12. 根據(jù)權利要求11所述的用途，其中所述的組織或器官纖維化疾病為腎間質纖維 化、腎小球硬化、肝纖維化、肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化、腹膜纖維化、心肌纖維化、皮膚纖維 化、手術后粘連、良性前列腺肥大癥、骨骼肌纖維化、硬皮病、多發(fā)性硬化癥、胰腺纖維化、肝 硬化、肌肉瘤、神經(jīng)纖維瘤、肺間質纖維化、糖尿病腎病、阿爾茨海默病或血管纖維化疾病。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物領域，公開了新的氮雜環(huán)衍生物，其制備方法以及作為藥物尤其是作為治療和預防治療組織纖維化疾病的藥物的用途。本發(fā)明也公開了藥學上可接受的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物和使用其組合物治療人體或動物組織纖維化疾病的用途，特別是在治療人體或動物腎間質纖維化、腎小球硬化、肝纖維化、肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化、腹膜纖維化、心肌纖維化、皮膚纖維化、手術后粘連、良性前列腺肥大癥、骨骼肌纖維化、硬皮病、多發(fā)性硬化癥，胰腺纖維化，肝硬化，肌肉瘤，神經(jīng)纖維瘤，肺間質纖維化，糖尿病腎病，阿爾茨海默病或血管纖維化疾病中的用途。
【IPC分類】A61P17-02, A61K31-513, C07D405-14, A61P1-18, A61P1-00, C07D413-14, C07D401-10, A61P21-00, C07D417-14, C07D413-10, A61P41-00, A61P1-16, A61P13-08, A61P25-00, C07D401-14, A61P11-00, A61P35-00, A61P13-12, C07D409-14, A61P3-10, A61P25-28, A61K31-517, A61P17-00, A61K31-5377, A61P9-00
【公開號】CN104725356
【申請?zhí)枴緾N201410808777
【發(fā)明人】張健存, 王曉軍, 張英俊, 林潤鋒, 余意, 陳亮, 林繼華
【申請人】廣東東陽光藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2014年12月19日
【公告號】WO2015090232A1