令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)上文所述抗HER3抗體與結(jié)合人HER2且抑制HER2二聚化的 抗體的組合療法對(duì)HER2正常表達(dá)的癌癥顯示強(qiáng)腫瘤生長(zhǎng)抑制，甚至在結(jié)合人HER2且抑制 HER2二聚化的抗體在單獨(dú)施用時(shí)只顯示低至中等腫瘤生長(zhǎng)抑制的腫瘤中亦如此。
[0025] 本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種結(jié)合人HER3的抗體，其用于與結(jié)合人HER1的抗體組 合治療癌癥，其中所述結(jié)合人HER3的抗體和所述結(jié)合人HER1的抗體中至少其一特征在于 所述抗體是在Asn297處用糖鏈糖基化的，其中所述糖鏈內(nèi)巖藻糖的量是65%或更低。
[0026] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述結(jié)合人HER3的抗體和所述結(jié)合人HER1的抗體二者均特 征在于是在Asn297處用糖鏈糖基化的，其中所述糖鏈內(nèi)巖藻糖的量是65%或更低。
[0027] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述結(jié)合人HER3的抗體特征在于：作為重鏈可變域包含SEQ IDN0:1 的CDR3H區(qū)、SEQIDN0:2 的CDR2H區(qū)、和SEQIDN0:3 的CDR1H區(qū)，且輕鏈可變域 包含SEQIDN0:4 的CDR3L區(qū)、SEQIDN0:5 的CDR2L區(qū)、和SEQIDN0:7 的CDR1L區(qū)。
[0028] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述結(jié)合人HER3的抗體特征在于：重鏈可變域VH是SEQID NO:8;且輕鏈可變域VL是SEQIDNO: 10。
[0029] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述結(jié)合人HER1的抗體特征在于：重鏈可變域VH是SEQID NO: 20;且輕鏈可變域VL是SEQIDNO: 21。
[0030] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述癌癥特征在于HER3表達(dá)。
[0031] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述癌癥特征進(jìn)一步在于HER1表達(dá)。
[0032] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述癌癥為肺癌或乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、或頭和頸癌（在一個(gè) 實(shí)施方案中，特征在于J1ER3和HER1表達(dá)）。
[0033] 令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)上文所述抗HER3抗體與結(jié)合人HER1的抗體的組合療法顯示 強(qiáng)腫瘤生長(zhǎng)抑制，甚至在結(jié)合人HER1的抗體在單獨(dú)施用時(shí)只顯示低至中等腫瘤生長(zhǎng)抑制 的腫瘤中亦如此，其中所述結(jié)合人J1ER3的抗體和所述結(jié)合人HER1的抗體中至少其一特征 在于所述抗體是在Asn297處用糖鏈糖基化的，其中所述糖鏈內(nèi)巖藻糖的量是65%或更低。
[0034] 附圖描述
[0035] 圖1A和B:抗HER3抗體在不同濃度中對(duì)MCF7細(xì)胞中受體磷酸化的百分比（％ ) 抑制。
[0036] 圖1C抗HER3抗體在不同濃度中對(duì)Mel-Juso細(xì)胞中受體磷酸化的百分比（％ )抑 制。
[0037] 圖2單抗205 (10mg/kgq7dx3,i.p.)處理導(dǎo)致移植頭和頸癌FaDuSCCHN的異種移 植物的腫瘤淤滯。
[0038] 圖3單抗205 (10mg/kgq7d，i.p.)處理導(dǎo)致移植HER2正常的MAXF449乳腺癌的 異種移植物的腫瘤淤滯。
[0039] 圖4單抗205 (25mg/kgq7d，i.p.)處理導(dǎo)致移植7177NSCLC的異種移植物的腫 瘤淤滯。
[0040] 圖5用單抗205. 10. 2與帕妥珠單抗組合處理HER2正常的乳腺癌細(xì)胞ZR-75-1異 種移植物導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)抑制。
[0041] 圖6RG7116在攜帶BxPC3人胰腺腺癌皮下異種移植物的SCID米色小鼠（n= 10 只每組）中的體內(nèi)功效。（A)在第24天開(kāi)始用5劑每周i.p.RG7116處理小鼠，并用卡尺測(cè) 量腫瘤尺寸。0. 3mg/kg及以上的RG7116是高度有效的，而且顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。在第56 天處死小鼠，并通過(guò)Western印跡對(duì)外植腫瘤組織檢查HER3和pHER3的表達(dá)（B)，通過(guò)免疫 組織化學(xué)檢查HER3表達(dá)（C)。有效劑量的RG7116抑制HER3磷酸化且下調(diào)膜HER3水平。
[0042] 圖7由HER3信號(hào)抑制介導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)抑制。（A)在SCID米色或Balb/c裸鼠（n= 10只每組）中作為s.c.異種移植物建立NSCLC細(xì)胞系或患者衍生腫瘤組織碎片，并用4-6 劑每周RG7116(10-25mg/kg)處理。在鱗狀肺模型中（以黑色條顯示，包括半數(shù)檢查的異種 移植物模型中的完全消退）及在腺癌模型中（以灰色條顯示，*指示c-Met高過(guò)表達(dá)模型，卞 指示KRAS突變體模型）看到實(shí)質(zhì)性TGI。（B)患者衍生鱗狀腫瘤異種移植物（LXFE772)之 一的時(shí)間過(guò)程，其中用6個(gè)周期的22mg/kgRG7116實(shí)現(xiàn)了完全消退。到第95天檢測(cè)不到腫 瘤。RG7116與其它抗HER抗體的組合增強(qiáng)功效。在一種s.c.頭和頸異種移植物模型（FaDu 細(xì)胞）中，當(dāng)RG7116與GA201 ( -種糖工程化抗HER1抗體（EGFR))組合時(shí)實(shí)現(xiàn)完全腫瘤消 退（圖7C);在一種s.c.患者衍生乳腺癌腫瘤異種移植物模型MAXF449中，當(dāng)RG7116與 帕妥珠單抗（抗J1ER2)組合時(shí)實(shí)現(xiàn)完全腫瘤消退（圖7D)。
[0043] 發(fā)明詳述
[0044] 本發(fā)明包括結(jié)合人HER3的抗體，其特征在于：重鏈可變域包含SEQIDNO: 1的 CDR3H區(qū)、SEQIDN0:2的CDR2H區(qū)、和SEQIDN0:3的CDR1H區(qū)，且輕鏈可變域包含SEQID N0:4 的CDR3L區(qū)、SEQIDN0:5 的CDR2L區(qū)、和SEQIDN0:6 的CDR1L區(qū)或SEQIDN0:7 的 ⑶R1L區(qū)，其用于本文所述組合療法。
[0045] 本發(fā)明進(jìn)一步包括依照本發(fā)明的抗體，其特征在于：重鏈可變域VH是SEQID NO: 8;且輕鏈可變域VL是SEQIDNO: 9,或輕鏈可變域VL是SEQIDNO: 10,或輕鏈可變域 VL是SEQIDNO: 11;或其人源化型式，其用于本文所述組合療法。
[0046] 本發(fā)明進(jìn)一步包括依照本發(fā)明的抗體，其特征在于：重鏈可變域VH是SEQID NO: 8;且輕鏈可變域VL是SEQIDNO: 9,或輕鏈可變域VL是SEQIDNO: 10,或輕鏈可變域 VL是SEQIDNO: 11，其用于本文所述組合療法。
[0047] 在一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的抗體特征在于：作為重鏈可變域包含SEQID NO: 1的CDR3H區(qū)、SEQIDN0:2的CDR2H區(qū)、和SEQIDN0:3的CDR1H區(qū)，且輕鏈可變域包 含SEQIDN0:4 的CDR3L區(qū)、SEQIDN0:5 的CDR2L區(qū)、和SEQIDN0:6 的CDR1L區(qū)，其用 于本文所述組合療法。
[0048] 在一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的抗體特征在于：重鏈可變域VH是SEQIDN0:8 ; 且輕鏈可變域VL是SEQIDNO: 9或輕鏈可變域VL是SEQIDNO: 11，其用于本文所述組合 療法。
[0049] 在一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的抗體特征在于：作為重鏈可變域包含SEQID NO: 1的CDR3H區(qū)、SEQIDN0:2的CDR2H區(qū)、和SEQIDN0:3的CDR1H區(qū)，且輕鏈可變域包 含SEQIDN0:4 的CDR3L區(qū)、SEQIDN0:5 的CDR2L區(qū)、和SEQIDN0:7 的CDR1L區(qū)，其用 于本文所述組合療法。
[0050] 在一個(gè)實(shí)施方案中，依照本發(fā)明的抗體特征在于：重鏈可變域VH是SEQIDN0:8 ; 且輕鏈可變域VL是SEQIDNO: 10,其用于本文所述組合療法。
[0051] 在一個(gè)實(shí)施方案中，此類抗體是單克隆的。在一個(gè)實(shí)施方案中，此類抗體是人源化 的或人的。在一個(gè)實(shí)施方案中，此類抗體是IgGl或IgG4亞類的。在一個(gè)實(shí)施方案中，此類 抗體是IgGl亞類的單克隆人源化抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，此類抗體特征在于所述抗體是 在Asn297處用糖鏈糖基化的，其中所述糖鏈內(nèi)巖藻糖的量是65 %或更低。
[0052] 本發(fā)明包括具有其各自VH和VL或⑶R的人源化抗體單抗205. 10. 1、單抗 205. 10. 2和單抗205. 10. 3,其用于本文所述組合療法。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種結(jié)合人J1ER3的抗體，其用于與結(jié)合人HER2且抑制HER2二聚化的抗體組合治療 癌癥，其中所述癌癥為HER2正常的癌癥。
2. 權(quán)利要求1的抗體，其中所述結(jié)合人HER3的抗體特征在于：重鏈可變域包含SEQID NO: 1的CDR3H區(qū)、SEQIDNO:2的CDR2H區(qū)、和SEQIDNO:3的CDRlH區(qū)，且輕鏈可變域包 含SEQIDN0:4 的CDR3L區(qū)、SEQIDN0:5 的CDR2L區(qū)、和SEQIDN0:6 的CDRlL區(qū)或SEQ IDNO:7 的CDRlL區(qū)。
3. 權(quán)利要求1的抗體，其中所述結(jié)合人HER3的抗體特征在于：作為重鏈可變域包含 SEQIDNO: 1 的CDR3H區(qū)、SEQIDNO:2 的CDR2H區(qū)、和SEQIDNO:3 的CDRlH區(qū)，且輕鏈可 變域包含SEQIDN0:4 的CDR3L區(qū)、SEQIDN0:5 的CDR2L區(qū)、和SEQIDN0:7 的CDRlL區(qū)。
4. 權(quán)利要求1的抗體，其中所述結(jié)合人HER3的抗體特征在于：重鏈可變域VH是SEQ IDNO:8;且輕鏈可變域VL是SEQIDNO: 10。
5. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的抗體，其中所述結(jié)合人HER3的抗體特征在于：是在 Asn297處用糖鏈糖基化的，其中所述糖鏈內(nèi)巖藻糖的量是65 %或更低。
6. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的抗體，其中所述結(jié)合人HER2且抑制HER2二聚化的抗體 為帕妥珠單抗（pertuzumab)。
7. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的抗體，其中所述癌癥特征在于HER3表達(dá)。
8. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的抗體，其中所述癌癥為乳腺癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、 胰腺癌或頭或頸癌乳腺癌。
9. 一種結(jié)合人HER3的抗體，其用于與結(jié)合人HERl的抗體組合治療癌癥，其中所述結(jié)合 人HER3的抗體和所述結(jié)合人HERl的抗體中至少其一特征在于所述抗體是在Asn297處用 糖鏈糖基化的，其中所述糖鏈內(nèi)巖藻糖的量是65 %或更低。
10. 權(quán)利要求9的抗體，其中所述結(jié)合人HER3的抗體和所述結(jié)合人HERl的抗體二者均 特征在于是在Asn297處用糖鏈糖基化的，其中所述糖鏈內(nèi)巖藻糖的量是65%或更低。
11. 權(quán)利要求9至10中任一項(xiàng)的抗體，其中所述結(jié)合人HER3的抗體特征在于：作為重 鏈可變域包含SEQIDNO: 1 的CDR3H區(qū)、SEQIDNO: 2 的CDR2H區(qū)、和SEQIDNO: 3 的CDRlH 區(qū)，且輕鏈可變域包含SEQIDNO:4的CDR3L區(qū)、SEQIDNO:5的CDR2L區(qū)、和SEQIDNO:7 的CDRlL區(qū)。
12. 權(quán)利要求9至10中任一項(xiàng)的抗體，其中所述結(jié)合人HER3的抗體特征在于：重鏈可 變域VH是SEQIDNO:8;且輕鏈可變域VL是SEQIDNO: 10。
13. 權(quán)利要求11至12中任一項(xiàng)的抗體，其中所述結(jié)合人HERl的抗體特征在于：重鏈 可變域VH是SEQIDNO: 20;且輕鏈可變域VL是SEQIDNO: 21。
14. 權(quán)利要求9至13中任一項(xiàng)的抗體，其中所述癌癥特征在于HER3表達(dá)。
15. 權(quán)利要求14的抗體，其中所述癌癥特征在于HERl表達(dá)。
16. 權(quán)利要求9至15中任一項(xiàng)的抗體，其中所述癌癥為肺癌或乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、或 頭和頸癌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗HER3抗體與某些抗HER抗體的組合療法。
【IPC分類】A61K39-395, C07K16-28, A61P35-00, C07K16-32
【公開(kāi)號(hào)】CN104797602
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480003140
【發(fā)明人】F·鮑斯, B·博森邁爾, T·弗里斯, C·格迪斯, M·哈斯曼, M·托馬斯, M·魏瑟爾
【申請(qǐng)人】霍夫曼-拉羅奇有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2014年1月10日
【公告號(hào)】CA2887508A1, US20140227255, WO2014108484A2, WO2014108484A3