大環(huán)脯氨酸衍生的hcv絲氨酸蛋白酶抑制劑的制作方法
【專利說明】
[000。 有關(guān)申請(qǐng) 本申請(qǐng)是國際申請(qǐng)日為2011年9月20日的發(fā)明名稱為"大環(huán)脯氨酸衍生的HCV絲氨酸 蛋白酶抑制劑"的PCT/US2011/052304號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)進(jìn)入中國國家階 段獲得的國家申請(qǐng)?zhí)枮?01180055762. 6,并且其要求下列申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)；2010年9月21日 提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/385, 058,2011年6月22日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/499, 994， W及2011年7月5日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/504, 616。上述申請(qǐng)的整體教導(dǎo)并入本文 作為參考。
[0002] 聯(lián)合研究協(xié)議 本申請(qǐng)中所述的發(fā)明是由聯(lián)合研究協(xié)議的各方化anta制藥公司和Abbott實(shí)驗(yàn)室或W其名義完成，該協(xié)議在完成該發(fā)明當(dāng)日或在此之前仍有效，且此類發(fā)明是作為在本聯(lián)合研 究協(xié)議范圍內(nèi)所采取活動(dòng)的結(jié)果而完成。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明設(shè)及新穎的丙型肝炎病毒（HCV)蛋白酶抑制劑化合物，使用其治療HCV感 染的方法W及制備此類化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]HCV為引起非甲型、非己型肝炎的主要原因，在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家，HCV成為 越來越嚴(yán)重的公共健康問題。據(jù)估計(jì)，全球超過2億人感染該病毒，超過感染人類免疫缺陷 病毒化IV)人數(shù)的近5倍。由于有高百分率的罹患慢性感染的個(gè)體，HCV感染患者形成肝 硬化、隨后發(fā)展為肝細(xì)胞癌和晚期肝病的風(fēng)險(xiǎn)很高。在西方國家，HCV是肝細(xì)胞癌的最常見 原因W及患者需要肝移植的原因。
[0005] 在抗HCV療法開發(fā)中存在相當(dāng)多的障礙，包括但不限于病毒的持續(xù)性、病毒在宿 主中復(fù)制時(shí)的遺傳多樣性、病毒形成耐藥性突變體的高發(fā)生率、缺少可再現(xiàn)的感染培養(yǎng)體 系W及HCV復(fù)制和發(fā)病機(jī)理的小動(dòng)物模型。在多數(shù)情況下，鑒于溫和病程的感染W(wǎng)及肝的 復(fù)雜生物學(xué)特征，必須小屯、考慮是否使用抗病毒藥，因?yàn)楹芸赡墚a(chǎn)生很大的副作用。
[0006]目前對(duì)HCV感染只有兩種已批準(zhǔn)的療法。原始治療方案通常包括3-12個(gè)月療程 的靜脈內(nèi)干擾素-a(IFN-a)，而新批準(zhǔn)的第二代治療包括IFN-a和常用抗病毒核巧模擬 物如利己韋林聯(lián)合治療。該兩種治療方法都具有與干擾素相關(guān)的副作用且抗HCV感染的低 效。由于目前存在的療法耐受性較差且效力令人失望，因此仍需要發(fā)展治療HCV感染的高 效抗病毒藥物。
[0007] 在患者人群中，大部分個(gè)體是慢性感染和無癥狀的，預(yù)后不明，有效藥物的副作用 必須顯著少于現(xiàn)有療法的副作用。丙型肝炎非結(jié)構(gòu)蛋白-3(NS3)是一種蛋白水解酶，其是 加工病毒多蛋白W及由此引起的病毒復(fù)制所必須的。盡管存在大量HCV感染相關(guān)的病毒變 異體，但是NS3蛋白酶活性位點(diǎn)仍然高度保存，由此使其抑制作用成為一種有吸引力的介 入模式。最近用蛋白酶抑制劑對(duì)HIV的成功治療支持了該樣的觀點(diǎn)；在抗HCV的斗爭中，對(duì) NS3的抑制是一個(gè)關(guān)鍵祀標(biāo)。
[0008] HCV是一種黃病毒科（flaviridae)型RNA病毒。HCV基因組被包膜，包含由大約 9600個(gè)堿基對(duì)組成的單鏈RNA分子。它編碼由大約3010個(gè)氨基酸組成的多膚。
[0009] HCV多蛋白由病毒和宿主膚酶加工為10個(gè)具有不同功能的簡（discreet)膚。有 S種結(jié)構(gòu)蛋白，C、E1和E2。P7蛋白的功能未知，由高度不穩(wěn)定序列組成。有6種非結(jié)構(gòu)蛋 白。NS2是一種鋒依賴性金屬蛋白酶，在結(jié)合部分NS3蛋白中起作用。NS3包括兩種催化功 能（使它與結(jié)合的NS2分開）；N-末端的絲氨酸蛋白酶功能，它需要作為輔助因子的NS4A， 和駿基末端的ATP酶-依賴性解螺旋酶功能。NS4A是絲氨酸蛋白酶的一種非共價(jià)緊密結(jié)合 的輔助因子。
[0010] NS3/4A蛋白酶參與切割病毒多蛋白的四個(gè)位點(diǎn)。NS3-NS4A裂解是自身催化型順 式裂解。其余S種水解NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B都是反式水解。NS3是一種結(jié) 構(gòu)上屬于糜蛋白酶樣蛋白酶的絲氨酸蛋白酶。雖然NS絲氨酸蛋白酶本身具有蛋白水解活 性，但是就催化多蛋白裂解而言，HCV蛋白酶并不是一種有效的酶。已經(jīng)證實(shí)，NS4A蛋白的 中屯、疏水區(qū)對(duì)于此增強(qiáng)作用是必須的。似乎NS3蛋白與NS4A形成復(fù)合物是加工事件所必 須的，W增強(qiáng)所有位點(diǎn)的蛋白水解效力。
[0011] 開發(fā)抗病毒藥物的一般策略是使病毒編碼的酶（包括NS3)失活，而該些酶正是 病毒復(fù)制所必須的。S.Tan,A.Pause,Y.化i，N.Sonenberg，化patitisC"Therapeutics; CurrentStatusandEmergingStrategies，NatureRev.DrugDiscov.，1，867-881(2002) 總結(jié)了開發(fā)NS3蛋白酶抑制劑的現(xiàn)有成果。。
[001引發(fā)明概述 一方面，本發(fā)明提供由式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、醋或前藥：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式I化合物
其中 A 為不存在、-(C = 0) -、-S (O) 2_、-C ( = N-OR1)-或-C ( = N-CN)-; ?選自-C3-C12環(huán)烷基、取代的-C 3_C12環(huán)烷基；-C 3_C12環(huán)烯基、取代的-C 3_C12環(huán)稀 基；-C3-C12雜環(huán)烷基和取代的-C 3_C12雜環(huán)烷基； 或者?是,其中&和R 8各自獨(dú)立地為c ^c8烷基或c 2-c8烯基，且各自獨(dú)立地 任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； Mjp M 2各自獨(dú)立地選自0或NR i; 各R1在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自： Q)氫； (ii) 芳基；取代的芳基；雜芳基；或取代的雜芳基； (iii) 雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；和 (Iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C 2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3個(gè)選自0、S或N的 雜原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C 2-C8烯基或取代的-C 2-C8炔基，其各自含有0、1、2或 3個(gè)選自0、S或N的雜原子；-C3-C 12環(huán)烷基、取代的-C 3-(：12環(huán)烷基；-C 3-C12環(huán)烯基或取代 的-C3-C12環(huán)烯基； 1^和L 2各自獨(dú)立地選自-C「(：8亞烷基、-C 2-(：8亞烯基或-C 2-C8亞炔基，其各自含有 0、1、2或3個(gè)選自0、S或N的雜原子；取代的-C1-C8亞烷基、取代的-C2-C 8亞烯基或取代 的-C2-C8亞炔基，其各自含有0、1、2或3個(gè)選自0、S或N的雜原子；-C 3-C12亞環(huán)烷基或取 代的-C3-C12#環(huán)烷基，其各自含有0、1、2或3個(gè)選自0、S或N的雜原子；-C 3-(：12亞環(huán)烯基 和取代的-C3-C12#環(huán)烯基，其各自含有0、1、2或3個(gè)選自0、S或N的雜原子； W 為不存在、-0_、-S-、-NH-、-N (Me) -、-C (0) NH-或-C (0) N (Me)-; X和Y與其所連接的碳原子一起形成選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜 環(huán)基、取代的雜環(huán)基、碳環(huán)基和取代的碳環(huán)基的環(huán)狀部分； 是N或-C(R2)-，其中R2選自： (i)氫、鹵素、CN、CF3、N02、0R3、SR3、-NHS(O) 2-R3' -NH(SO2)NR4R5' NR4R5' CO2R3' COR3' CONR4RpN(R1) COR3;芳基；取代的芳基；雜芳基；或取代的雜芳基； (ii)雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基；和 (Ui)-C1-QJI基、-C2-C8烯基或-C2-C 8炔基，其各自含有0、1、2或3個(gè)選自0、S或N 的雜原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C 2-C8烯基或取代的-C 2-C8炔基，其各自含有0、1、2 或3個(gè)選自0、S或N的雜原子；-C3-C 12環(huán)烷基、取代的-C 3-(：12環(huán)烷基；-C 3-C12環(huán)烯基或取 代的43-(：12環(huán)烯基； 各R3獨(dú)立地選自C ^C8烷基、-C 2-C8烯基或-C 2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3個(gè)選自 0、S或N的雜原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C 2-C8烯基或取代的-C 2-C8炔基，其各自含 有0、1、2或3個(gè)選自0、S或N的雜原子；和-C 3-C12環(huán)烷基、取代的-C 3-(：12環(huán)烷基；-C3-C12 環(huán)烯基或取代的43-(：12環(huán)烯基；雜環(huán)基；取代的雜環(huán)基；芳基；取代的芳基；雜芳基；或取 代的雜芳基； 各&和R 5獨(dú)立地選自H和R 3，或者&和R 5與其所連接的N結(jié)合形成雜環(huán)； R和W各自獨(dú)立地選自： ⑴-C1-QJI基、-C2-C8烯基或-C2-C 8炔基，其各自含有0、