用于治療丙型肝炎的大環(huán)苯并呋喃和氮雜苯并呋喃化合物的制作方法
【專利說明】用于治療丙型肝炎的大環(huán)苯并映喃和氮雜苯并映喃化合物
[0001] 與相關申請的交叉參考 本申請要求于2013年1月10日提交的美國臨時申請序列號61/750, 967的優(yōu)先權，所 述美國臨時申請引入本文作為參考。 發(fā)明領域
[0002] 本發(fā)明涉及新型化合物包括其鹽，其具有針對丙型肝炎病毒（HCV)的活性，且用 于治療由HCV感染的那些對象。本發(fā)明還涉及制備且使用這些化合物的組合物和方法。
[0003] 發(fā)明背景 丙型肝炎病毒（HCV)是主要的人病原體，感染全世界估計1.7億人，是1型人免疫缺 陷病毒感染的數(shù)目的約五倍。這些感染HCV的個體的大量部分發(fā)展嚴重的進行性肝疾病， 包括肝硬化和肝細胞癌（Lauer，G. M.;Walker, B.D?況份取/.7；ifetZ 2001， 41-52)〇
[0004]HCV是正鏈RNA病毒。基于推導的氨基酸序列的比較和5'非翻譯區(qū)中的廣泛相似 性，HCV已分類為黃病毒科中的單獨的屬。黃病毒科的所有成員均具有帶包膜的病毒粒子， 其含有經(jīng)由單個不間斷的開放讀碼框的翻譯，而編碼所有已知的病毒特異性蛋白質(zhì)的正鏈 RNA基因組。
[0005] 在HCV基因組各處發(fā)現(xiàn)核苷酸和編碼的氨基酸序列內(nèi)的相當大的異質(zhì)性。已表征 至少六個主要基因型，并且已描述超過50個亞型。HCV的主要基因型在其全世界的分布中 不同，并且盡管有關于基因型對發(fā)病機制和療法的可能作用的眾多研宄，HCV的遺傳異質(zhì)性 的臨床意義仍然是難以捉摸的。
[0006] 單鏈HCVRNA基因組長度大約9500個核苷酸，并且具有編碼約3000個氨基酸的 單個大型多蛋白的單個開放讀碼框（0RF)。在受感染細胞中，該多蛋白由細胞和病毒蛋白酶 在多個位點處切割，以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)（NS)蛋白質(zhì)。在HCV的情況下，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋 白質(zhì)（呢2、呢3、呢44、呢48、呢5八和呢58)的生成通過兩種病毒蛋白酶來實現(xiàn)。第一種被 認為是金屬蛋白酶，且在NS2-NS3連接處切割；第二種是包含在NS3的N末端區(qū)域內(nèi)的絲氨 酸蛋白酶（也稱為NS3蛋白酶），并且介導NS3下游的所有后續(xù)切割：在NS3-NS4A切割位 點處順式切割，以及對于剩余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點反式切割兩者。NS4A 蛋白質(zhì)看起來發(fā)揮多重功能，充當NS3蛋白酶的輔因子，且可能有助于NS3及其他病毒復制 酶組分的膜定位。NS3蛋白質(zhì)與NS4A的復合物形成看起來是加工事件必需的，增強在所有 位點處的蛋白酶解效率。NS3蛋白質(zhì)也顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也 稱為HCV聚合酶）是RNA依賴性RNA聚合酶，其參與HCV的復制。HCVNS5B蛋白質(zhì)描述在 "StructuralAnalysisoftheHepatitisCVirusRNAPolymeraseinComplexwith Ribonucleotides(Bressanelli;S.等人，〇/ 2002，3482-3492);以 及Defrancesco和Rice, i/?ZiFeriVsease2003，211-242 中。
[0007]目前，最有效的HCV療法采用a-干擾素和利巴韋林的組合，導致在40%患者中的 持續(xù)功效（Poynard，T.等人Zaflcd1998, 么1426-1432)。近期臨床結(jié)果證實作為單一 療法，聚乙二醇化的a-干擾素優(yōu)于未經(jīng)修飾的a-干擾素（Zeuzem，S.等人況份從乂ifed2000, 1666-1672)。然而，即使使用涉及聚乙二醇化的a-干擾素和利巴韋林的 組合的實驗治療方案，大量部分的患者沒有病毒載量的持續(xù)降低。因此，存在開發(fā)用于HCV感染治療的有效治療劑的明確和重要的需要。
[0008]HCVNS5B抑制劑HCV-796,已顯示降低患者中的HCVRNA水平的能力。病毒RNA 水平瞬時減少，并且隨后當治療使用該化合物作為單一藥劑時，在給藥期間反彈，但當與為 干擾素和利巴韋林形式的護理標準組合時，水平更強勁地下降。由于在組合方案的延長 給藥期間觀察到的肝毒性，該化合物的開發(fā)暫停。美國專利7, 265, 152和相應的PCT專利 申請W02004/041201描述了HCV-796類別的化合物。其他化合物已得到公開；參見例如 W02009/101022 以及W0 2012/058125。
[0009] 因此，本領域需要的是針對丙型肝炎的新型且有效的另外的化合物。另外，這些 化合物應提供用于藥物用途的優(yōu)點，例如關于其作用機制、結(jié)合、抑制功效、靶選擇性、溶解 性、安全概況或生物利用度中的一種或多種。還需要的是利用這些化合物的新制劑和治療 方法。
[0010] 發(fā)明概述 本發(fā)明的一個方面是式I的化合物，包括其藥學可接受的鹽：
其中 n、m獨立地是0或1 ; R1是甲基； R2是獨立地由0-2個鹵素或甲氧基取代或者由W-Ar1對位取代的苯基； W是-0-或-NH-; Ar1是苯基或?qū)u代苯基； R3是氫、鹵素或烷基； R4、R5、R6獨立地選自氣、鹵素、烷基、鹵代烷基、輕烷基、烷氧基烷基、烷氧基、輕烷基氧 基、烷氧基烷基氧基、C00R11和C0N(R12) (R13); R11是氫、烷基或環(huán)烷基，具有選自鹵素、羥基、烷氧基和鹵代烷氧基的0-3個取代基； R12、R13各自獨立地是氫、烷基或環(huán)烷基，具有選自鹵素、羥基、烷氧基和鹵代烷氧基的 0-3個取代基；或 R12和R13可以通過連接兩個原子形成環(huán)，這兩個原子分別來自R12和R13; R14是氫、烷基或環(huán)烷基，具有選自鹵素、羥基、烷氧基和鹵代烷氧基的0-3個取代基； R7是氫、烷基、鹵素、N(R21) (R22)或烷基磺?；?R21和R22獨立地是氣、烷基、輕烷基、烷氧基烷基、烷基橫醜基或烷基橫醜基烷基； 或N(R21) (R22) -起是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，并且由選自烷基、羥 烷基和羥基的0-2個取代基取代； X、Y獨立地選自cr31r32、co、o、nr33、ncn、s、sc^ps(o)2; R31、R32各自獨立地是烷基或環(huán)烷基，進一步由0-3個取代基取代；或R31和R32可以通過連接兩個原子形成環(huán)，這兩個原子分別來自R31和R32; R33是氫、烷基、環(huán)烷基或S(O) 2Rn，具有選自鹵素、鹵代烷氧基、OR11、NR12R13、COOR11、CONR12R13、S(0)2Rn、S(0)2NR12R13、和NR14CONR12R13的 0-3 個取代基； Z是含有選自下述的0-12個基團的亞烷基或亞烯基鏈：0、NR41、S、S(0)、S(0)2、C(0)、C(0) 0、C(0)NR41、C(S)NR41、0C(0)NR41、NR41C(0)NR42和Ar2，條件是任何 0 或S原子不直接鍵 合至另一個〇或S原子，從而使得環(huán)A是11-24元的；并且進一步地，其中所述亞烷基或亞 條基鏈由選自下述的〇_6個取代基取代：烷基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、0H、0Rn、齒 代烷氧基、NH2、NR12R13、C00R11、C0NR12R13、S(0) 2Rn、S(0) 2NR12R13、NR14C0NR12R13和Ar3; R41、R42是氫、烷基或環(huán)烷基，具有選自鹵素、鹵代烷氧基、OR11、NR12R13、C00R11、C0NR12R13、S(0)2Rn、S(0)2NR12R13、和NR14C0NR12R13 的 0-3 個取代基； Ar2是苯基、5元雜芳基或6元雜芳基，并且由選自下述的0-3個取代基取代：氰基、鹵 素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、〇H、0R11、鹵代烷氧基、NH2、NR12R13、C00R11、C0NR12R13、S(0)2Rn、 S(0) 2NR12R13、和NR14C0NR12R13; Ar3是苯基、5元雜芳基或6元雜芳基，并且由選自下述的0-3個取代基取代：氰基、鹵 素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、〇H、0R11、鹵代烷氧基、NH2、NR12R13、C00R11、C0NR12R13、S(0)2Rn、 S(0)2NR12R13、和NR14C0NR12R13。
[0011] 本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含式1的化合物，包括其藥學可接受的鹽，和藥學 可接受的載體。
[0012] 另外，本發(fā)明提供了治療丙型肝炎感染的一種或多種方法，其包括給患者施用治 療有效量的式I的化合物。
[0013] 作為本發(fā)明的一部分，還提供了用于制備式I的化合物的一種或多種方法。
[0014] 本發(fā)明涉及這些以及下文描述的其他重要目標。
[0015] 實施方案的詳述 除非本申請他處另有具體說明，否則下述術語可以在本文中使用且應具有下述含義： "氫"或"H"指氫，包括其同位素例如氣。"鹵素"意指氟、氯、溴或碘。"烷基"意指由1-6個 碳構(gòu)成的直鏈或支鏈烷基。"烯基"意指具有至少一個雙鍵，由2-6個碳構(gòu)成的直鏈或支鏈 烷基。"環(huán)烷基"意指由3-7個碳構(gòu)成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)。"羥烷基"、"烷氧基"及其他具有取代 的烷基部分的術語包括對于烷基部分，由1-6個碳原子構(gòu)成的直鏈和支鏈異構(gòu)體。"鹵素" 包括在由鹵素限定的取代基，例如"鹵代烷基"和"鹵代烷氧基"、"鹵代苯基"、"鹵代苯氧基" 中，從單鹵素取代到全鹵素取代的所有鹵代異構(gòu)體。"芳基"意指具有6-12個碳原子的單環(huán) 或二環(huán)芳烴基團，或其中環(huán)中的一個或兩個是苯基的二環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)。二環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)由與四 至六元芳香族或非芳香族碳環(huán)稠合的苯基組成。芳基的代表性例子包括但不限于茚滿基、 茚基、萘基、苯基和四氫萘基。"雜芳基"意指具有獨立地選自氮、氧和硫的1-5個雜原子的 5至7元單環(huán)或8至11元二環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)。圓括號內(nèi)和多重圓括號內(nèi)的術語預期對本領域技 術人員闡明鍵合關系。例如，術語例如（(R)烷基）意指進一步由取代基R取代的烷基取代 基。通過化學描繪為在多環(huán)系統(tǒng)（例如二環(huán)環(huán)系統(tǒng)）上的可變位置處鍵合而圖解說明的取 代基意指在所描繪的其連接處，鍵合至所述環(huán)。
[0016]本發(fā)明包括所述化合物的所有藥學可接受的鹽形式。藥學可接受的鹽是其中抗衡 離子不顯著促成化合物的生理活性或毒性，并且因此充當藥理學等價物的那些鹽。這些鹽 可以根據(jù)普通有機技術采用商購可得的試劑進行制備。一些陰離子鹽形式包括乙酸鹽、醋 硬脂酸鹽（acistrate)、苯磺酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、氯化物、梓檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖 醛酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘 酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和昔萘酸鹽（xinofoate)。一些陽 離子鹽形式包括銨鹽、鋁鹽、芐星鹽（benzathine)、鉍鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺 鹽、鋰鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、4-苯基環(huán)己胺鹽、哌嗪鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨基丁三醇鹽和鋅鹽。