[0017]本發(fā)明的一些化合物具有不對稱碳原子。本發(fā)明包括所有立體異構體形式，包括 對映體和非對映體以及立體異構體的混合物，例如外消旋物。一些立體異構體可以使用本 領域已知的方法進行制備。根據(jù)本領域通常已知的方法，化合物和相關中間產(chǎn)物的立體異 構體混合物可以分離成單個異構體。在下述方案和表中的分子結構描述中的楔形或斜劃線 (wedgesorhashes)的使用僅用于指示相對立體化學，并且不應解釋為暗示絕對立體化學 指定。
[0018]本發(fā)明意在包括在呈現(xiàn)的化合物中出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括具有相 同原子序數(shù)但不同質量數(shù)的那些原子。作為一般例子且非限制性地，氫的同位素包括氘和 氚。碳的同位素包括13c和14c。一般可以通過本領域技術人員已知的常規(guī)技術，或通過類 似于本文所述那些的過程，使用適當?shù)耐凰貥擞浀脑噭┐嬖诹硗獾那闆r下采用的非標 記的試劑，來制備同位素標記的本發(fā)明的化合物。此類化合物可以具有多種潛在用途，例如 作為測定生物活性中的標準和試劑。在穩(wěn)定同位素的情況下，此類化合物可以具有有利地 修飾生物學、藥理學或藥物代謝動力學特性的潛力。
[0019]如上所述，本發(fā)明涉及一種或多種式I的化合物，包括其藥學可接受的鹽：
其中 n、m獨立地是0或1 ; R1是甲基； R2是獨立地由0-2個鹵素或甲氧基取代或者由W-Ar1對位取代的苯基； W是-0-或-NH-; Ar1是苯基或對鹵代苯基； R3是氫、鹵素或烷基； R4、R5、R6獨立地選自氣、鹵素、烷基、鹵代烷基、輕烷基、烷氧基烷基、烷氧基、輕烷基氧 基、烷氧基烷基氧基、COOR11和CON(R12) (R13); R11是氫、烷基或環(huán)烷基，具有選自鹵素、羥基、烷氧基和鹵代烷氧基的0-3個取代基； R12、R13各自獨立地是氫、烷基或環(huán)烷基，具有選自鹵素、羥基、烷氧基和鹵代烷氧基的 0-3個取代基；或 R12和R13可以通過連接兩個原子形成環(huán)，這兩個原子分別來自R12和R13; R14是氫、烷基或環(huán)烷基，具有選自鹵素、羥基、烷氧基和鹵代烷氧基的0-3個取代基； R7是氫、烷基、鹵素、N(R21) (R22)或烷基磺?；?； R21和R22獨立地是氣、烷基、輕烷基、烷氧基烷基、烷基橫醜基或烷基橫醜基烷基； 或N(R21) (R22) -起是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，并且由選自烷基、羥 烷基和羥基的0-2個取代基取代； 父、丫獨立地選自0?311?32、0)、0、殿33、從^、5、50和5(0) 2; R31、R32各自獨立地是烷基或環(huán)烷基，進一步由0-3個取代基取代；或R31和R32可以通過連接兩個原子形成環(huán)，這兩個原子分別來自R31和R32; R33是氫、烷基、環(huán)烷基或S(0) 2Rn，具有選自鹵素、鹵代烷氧基、OR11、NR12R13、C00R11、C0NR12R13、S(0)2Rn、S(0)2NR12R13、和NR14C0NR12R13的 0-3 個取代基； Z是含有選自下述的0-12個基團的亞烷基或亞烯基鏈：0、NR41、S、S(0)、S(0)2、C(0)、C(0) 0、C(0)NR41、C(S)NR41、0C(0)NR41、NR41C(0)NR42和Ar2，條件是任何 0 或S原子不直接鍵 合至另一個〇或S原子，從而使得環(huán)A是11-24元；并且進一步地，其中所述亞烷基或亞烯 基鏈由選自下述的0-6個取代基取代：烷基、環(huán)烷基、鹵素、烷氧基、鹵代烷基、0H、0Rn、鹵代 烷氧基、NH2、NR12R13、C00R11、C0NR12R13、S(0) 2Rn、S(0) 2NR12R13、NR14C0NR12R13和Ar3; R41、R42是氫、烷基或環(huán)烷基，具有選自鹵素、鹵代烷氧基、OR11、NR12R13、COOR11、C0NR12R13、S(0)2Rn、S(0)2NR12R13、和NR14C0NR12R13 的 0-3 個取代基； Ar2是苯基、5元雜芳基或6元雜芳基，并且由選自下述的0-3個取代基取代：氰基、鹵 素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、〇H、0R11、鹵代烷氧基、NH2、NR12R13、C00R11、C0NR12R13、S(0)2Rn、 S(0) 2NR12R13、和NR14C0NR12R13; Ar3是苯基、5元雜芳基或6元雜芳基，并且由選自下述的0-3個取代基取代：氰基、鹵 素、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、〇H、0R11、鹵代烷氧基、NH2、NR12R13、C00R11、C0NR12R13、S(0)2Rn、 S(0)2NR12R13、和NR14C0NR12R13。
[0020] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，n和m各自是1。
[0021] 還優(yōu)選R2是由鹵素且甚至更優(yōu)選地由氟或F取代的苯基。
[0022] 另外，優(yōu)選R3和R4和R6和R7各自是氫或H。
[0023] 在某些實施方案中，還優(yōu)選R5是C0NR12R13。
[0024] 還優(yōu)選X和Y各自是NR33。
[0025] 進一步優(yōu)選的是其中R33是氫或是S(0) 2CH3的實施方案。
[0026] 還優(yōu)選A等于或大于12個成員。在其他實施方案中，優(yōu)選A等于或大于15個成 員。在其他實施方案中，優(yōu)選A等于或大于17個成員。在另外其他實施方案中，優(yōu)選A等 于或大于19個成員。作為非限制性例子，其中環(huán)A具有15個成員的本發(fā)明的化合物可以 如下表示（其中包括環(huán)數(shù)目用于舉例說明）：
[0027] 還優(yōu)選的是式I的化合物包括其藥學可接受的鹽，其選自：
[0028] 藥物組合物和治療方法 根據(jù)本文所述的多個實施方案的化合物展示了針對HCVNS5B的活性，并且可以用于治 療HCV和HCV感染。因此，本發(fā)明的另一個方面是包含式I的化合物或其藥學可接受的鹽， 和藥學可接受的載體的組合物。
[0029] 本發(fā)明的另一個方面是進一步包含具有抗HCV活性的其他化合物的組合物。
[0030] 本發(fā)明的另一個方面是其中具有抗HCV活性的化合物是干擾素或利巴韋林的組 合物。本發(fā)明的另一個方面是其中干擾素選自干擾素a2B、聚乙二醇化的干擾素a、復合 干擾素（consensusinterferon)，干擾素a2A、干擾素A和淋巴母細胞樣干擾素t。
[0031] 本發(fā)明的另一個方面是其中具有抗HCV活性的化合物是環(huán)孢菌素的組合物。本發(fā) 明的另一個方面是其中環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A。
[0032] 本發(fā)明的另一個方面是其中具有抗HCV活性的化合物選自下述的組合物：白細胞 介素2、白細胞介素6、白細胞介素12、增強1型輔助T細胞應答發(fā)展的化合物、干擾RNA、反 義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、肌苷5' -單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
[0033] 本發(fā)明的另一個方面是其中具有抗HCV活性的化合物有效抑制選自下述的靶的 功能的組合物：HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋 白質、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCVNS5A蛋白質、頂PDH和用于HCV感染治療的核苷 類似物。
[0034] 本發(fā)明的另一個方面是包含式I的化合物或其藥學可接受的鹽、藥學可接受的載 體、干擾素和利巴韋林的組合物。
[0035] 本發(fā)明的另一個方面是抑制HCV復制子的功能的方法，其包括使HCV復制子與式 I的化合物或其藥學可接受的鹽接觸。
[0036] 本發(fā)明的另一個方面是抑制HCVNS5B蛋白質的功能的方法，其包括使HCVNS5B 蛋白質與式I的化合物或其藥學可接受的鹽接觸。
[0037] 本發(fā)明的另一個方面是治療患者中的HCV感染的方法，其包括給患者施用治療有 效量的式I的化合物或其藥學可接受的鹽。在另一個實施方案中，所述化合物有效抑制HCV 復制子的功能。在另一個實施方案中，所述化合物有效抑制HCVNS5B蛋白質的功能。
[0038] 本發(fā)明的另一個方面是治療患者中的HCV感染的方法，其包括給患者施用與具有 抗HCV活性的另一種化合物組合（之前、之后或同時），治療有效量的式I的化合物或其藥 學可接受的鹽。
[0039] 本發(fā)明的另一個方面是其中具有抗HCV活性的其他化合物是干擾素或利巴韋林 的方法。
[0040]本發(fā)明的另一個方面是其中干擾素選自干擾素a2B、聚乙二醇化的干擾素a、復 合干擾素，干擾素a2A、干擾素A和淋巴母細胞樣干擾素t的方法。
[0041] 本發(fā)明的另一個方面是其中具有抗HCV活性的其他化合物是環(huán)孢菌素的方法。
[0042] 本發(fā)明的另一個方面是其中環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A的方法。
[0043] 本發(fā)明的另一個方面是其中具有抗HCV活性的其他化合物選自下述的方法：白細 胞介素2、白細胞介素6、白細胞介素12、增強1型輔助T細胞應答發(fā)展的化合物、干擾RNA、 反義RNA、咪喹莫特、利巴韋林、肌苷5' -單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
[0044] 本發(fā)明的另一個方面是其中具有抗HCV活性的其他化合物有效抑制選自下述的 靶的功能的方法：HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋 白質、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、HCVNS5A蛋白質、頂PDH和用于HCV感染治療的核苷 類似物。
[0045] 本發(fā)明的另一個方面是其中具有抗HCV活性的其他化合物有效抑制HCV生命周期 中除HCVNS5B蛋白質外的靶的功能的方法。
[0046] "治療有效量"意指如由肝炎和HCV感染領域的從業(yè)者理解的，提供有意義的患者 益處所需的試劑量。
[0047] "患者"意指如由肝炎和HCV感染領域的從業(yè)者理解的，由HCV病毒感染且適合于 療法的個人。
[0048] "治療"、"療法"、"方案"、"HCV感染"和相關術語如由肝炎和HCV感染領域的從業(yè) 者理解的使用。
[0049] 本發(fā)明的化合物一般作為藥物組合物給予，所述藥物組合物包含治療有效量的化 合物或其藥學可接受的鹽和藥學可接受的載體，并且可以含有常規(guī)賦形劑。藥學可接受的 載體是具有可接受的安全概況的那些常規(guī)已知載體。組合物涵蓋所有常見的固體和液體形 式，包括例如膠囊、片劑、錠劑和粉末，以及液體懸浮液、糖漿劑、酊劑和溶液。使用常用的配 制技術，以及一般用于組合物的常規(guī)賦型劑（例如結合劑和潤濕劑）和媒介物（例如水和 醇），來制備組合物。參見例如WeOTi/?以Sciences，MackPublishing Company，Easton，PA，第 17 版，1985。
[0050] 固體組合物通常配制成劑量單位，并且提供約1至1000mg活性成分/劑的組合 物是優(yōu)選的。劑量的一些例子是1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。一般地， 其他試劑以類似于臨床使用的該類別試劑的