1H-呋喃并[2,3-c]吡唑衍生物及其合成方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物的合成領(lǐng)域，具體涉及一種IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生 物及其合成方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡唑環(huán)上有4個(gè)可取代的位置，取代位點(diǎn)和取代基的不同賦予了吡唑化合物光 譜的生物活性，對(duì)吡唑衍生物的研宄開發(fā)已成為當(dāng)今農(nóng)藥醫(yī)藥的熱點(diǎn)之一 [(a)馬超，李 坤，楊晨，等.吡唑衍生物合成研宄進(jìn)展，國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，2011，32 (5) :211-218 (b) Beswick Pj Blackby A，Bountra C，et al.Identification and optimisation of a novel series of pyrimidine based cyclooxygenase-2 (C0X-2)inhibitors [J]. Bioorg. Med. Chem. Lett·，2009, 19 (15) :4509 - 4514. (c) He HY，Zhao JN，Jia R，et al. Novel Pyrazolo[3, 4~d]pyrimidine Derivatives as Potential Antitumor Agents:Exploratory Synthesis, Preliminary Structu-re-Activity Relationships, and in Vitro Biological Evaluation[J]· Molecules，2011，16(12):10685-10694]〇
[0003] 通常吡唑類化合物可作為發(fā)光材料、染料、金屬螯合萃取劑等。在醫(yī)藥上具 有抗癌、抗腫瘤、抗菌、抗炎等效果[(a)Palmer K，Holiday S，Brogden R.Mefloquine. A review of its antimalarial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy[J]. Drugs, 1993,45 (3):430-475(b)Pegurier C. Pyrazolone methylamino piperidine derivatives as novel CCR3antagonists[J]. Bioorg Med Chem Lett，2007, 17 (15) :4228 - 4231 (c)Casas J，Castellano E，Ellena J，et al. New Pd(II) and Pt (II) complexes with NjS-chelated pyrazolonate ligands:molecular and supramolecular structure and preliminary study of their in vitro antitumoral activity [J]·J. Inorg. Biochem.，2008, 102:33 - 45 (d)Altintop D，Ozdemir A，Ilgin S，et al.Synthesis and Biological Evaluation of New Pyrazole-based Thiazolyl Hydrazone Derivatives as Potential Anticancer Agents[J]. Letters in Drug Design& Discovery, 2014, 11 (7):833-839]〇
[0004] 在吡唑啉酮上構(gòu)造一個(gè)呋喃雜環(huán)，形成呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物，并研究它們 活性的文獻(xiàn)報(bào)道并不多。
[0005] 目前，合成呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物的主要文獻(xiàn)如下：
[0006] 2012年，張佳萍報(bào)道了在無機(jī)堿催化下，砷內(nèi)鑰鹽與4-烯苯基吡唑啉酮發(fā) 生反應(yīng)，合成了呋喃并[2, 3-c]吡挫衍生物（Zhang J, Yang S, Zhang K, et al. An efficient and highly stereoselective synthesis of novel trifluoromethylated trans-dihydrofuro[2,3-c]pyrazoles using arsonium ylides [J]·Tetrahedr on, 2012, 68(9) :2121 - 2127) 〇
[0007] 這些反應(yīng)有以下不足：（I)底物如砷內(nèi)鑰鹽為重金屬鹽，易造成環(huán)境的污染；（2) 此反應(yīng)適用范圍不大，催化劑昂貴不易得；（3)沒有研宄該類化合物的生物活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物及其合成方法和應(yīng)用，該 IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物具有良好的抗真菌抗細(xì)菌性能。
[0009] 一種IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物，結(jié)構(gòu)如式（I )所示：
[0010] (I)
[0011] 式（I )中，R為氫、鹵素 AC1-C5烷基、C1-C 5烷氧基或?qū)θ谆?br>[0012] 本發(fā)明的IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物經(jīng)過抗細(xì)菌活性測(cè)試后，發(fā)現(xiàn)其對(duì)各種 真菌具有較好的抑制活性。
[0013] 作為優(yōu)選，R為氫、間氯、對(duì)溴、對(duì)甲基、鄰甲氧基、對(duì)氟或?qū)θ谆?。選擇這些取 代基時(shí)，所述的IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物具有更好的抗菌活性。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種所述的IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物的合成方法，包括以 下步驟：
[0015] 溶劑存在下，在堿性化合物催化下，4-烯苯基三氟甲基吡唑啉酮與溴代丙二酸二 乙酯進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)后處理得到所述的IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物；
[0016] 所述的4-烯苯基三氟甲基吡唑啉酮的結(jié)構(gòu)如式（II )所示：
[0017]
(II)
[0018] 式（II )中，R的定義如上文所述。
[0019] 反應(yīng)式如下：
[0020]
[0021] 該合成方法原料易得、操作簡(jiǎn)便、對(duì)環(huán)境友好。
[0022] 其中，原料4-烯苯基三氟甲基吡唑啉酮可以采用現(xiàn)有技術(shù)中的已知方法獲得，例 如：三氟甲基吡唑啉酮與苯甲醛類化合物，無溶劑條件下，升溫到150°C，合成4-烯苯基三 氟甲基吡唑啉酮。
[0023] 其中，三氟甲基吡唑啉酮的結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0024]
[0025] 作為優(yōu)選，所述的4-烯苯基三氟甲基吡唑啉酮與溴代丙二酸二乙酯的摩爾比為 1 :0. 9~I. 1 ;作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的4-烯苯基三氟甲基吡唑啉酮與溴代丙二酸二乙 酯的摩爾比為1 :1。
[0026] 作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為6~12小時(shí)。
[0027] 作為優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷與甲苯中的至少一種。這些溶劑對(duì)原料有 很好的溶解性。
[0028] 作為優(yōu)選，所述的堿性化合物選自三乙胺、DIPEA、DABCO中的一種。這些堿性化合 物的作用機(jī)制相同，第一、奪去溴代丙二酸二乙酯上次甲基的質(zhì)子，形成碳負(fù)離子，從而發(fā) 生第一步邁克加成反應(yīng)。第二、分子內(nèi)再發(fā)生麥克加成反應(yīng)。所述的4-烯苯基三氟甲基吡 唑啉酮與所述的堿性化合物的摩爾比為1 :〇. 9~1。
[0029] 作為優(yōu)選，所述的后處理包括采用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑進(jìn)行柱層析；
[0030] 所述的石油醚和乙酸乙酯的體積比為8~5 :1。
[0031] 該合成方法的優(yōu)點(diǎn)主要體現(xiàn)在：選用廉價(jià)的反應(yīng)溶劑，選用合適的堿性化合物作 為催化劑，一鍋法直接合成1，4-二苯基-3-(三氟甲基）-1Η-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物 (III);具有反應(yīng)時(shí)間短，收率高，溶劑廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)便，適用范圍廣等眾多優(yōu)點(diǎn)，適宜于 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0032] 本發(fā)明還提供了一種所述的IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物的應(yīng)用，所述的 IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物作為抗真菌劑或者抗細(xì)菌劑。
[0033] 經(jīng)試驗(yàn)證明，所述的IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物對(duì)楊樹潰瘍病菌、番茄早疫病 菌、小麥赤霉病菌、苦瓜枯萎病菌四種真菌有一定的抑制作用。對(duì)白色念珠菌、金黃色葡萄 球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌四種細(xì)菌也有一定的抑制作用。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 以下以具體實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明不局限于以下實(shí)施 例。在不違背發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu)點(diǎn)都包括在 本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護(hù)范圍。
[0035] 實(shí)施例1
[0036] 在試管中加入4-稀苯基三氟甲基P比挫啉酮（結(jié)構(gòu)式如3a) (0. 09g, 0. 3mmol)，溴代 丙二酸二乙酯（結(jié)構(gòu)式如 4) (22. 5yL，0. 3mmol)，三乙胺（41.7yL，0. 3mmol)，lmL 二氯甲 烷。反應(yīng)混合物在25°C攪拌6小時(shí)，接著以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為 8:1)的混合液為淋洗液進(jìn)行柱層析得到結(jié)構(gòu)式如5a的1，4-二苯基-3-(三氟甲基）-IH-呋 喃并[2, 3-c]吡唑衍生物5a(0. 132g，產(chǎn)率92. 8% )。
[0037] 反應(yīng)方程式如下：
[0038]
[0039] 將得到的1，4-二苯基-3-(三氟甲基）-IH-呋喃并[2, 3-c]吡唑衍生物 5a的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜進(jìn)行鑒定，1H NMR (600MHz，⑶Cl3) δ 7. 87 (d，J =8. 7, I. 0Hz, 3H) , 7. 47 - 7. 42 (m, 2H), 7. 41 (d, J = 6. 1Hz, 2H) , 7. 34 (d, J = 7. 3Hz, 3H), 7. 29 (t, J = 7. 4Hz, 1H), 4. 66 (s, 1H), 4. 38 (dd, J