一種高純度 Vonoprazan Fumarate化合物及其中間體、雜質(zhì)以及它們的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種高純度VonoprazanFumarate及其制備 方法，高純度VonoprazanFumarate中間體及其制備方法，以及VonoprazanFumarate及其 中間體中含有的雜質(zhì)，以及雜質(zhì)的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] VonoprazanFumarate(TAK-438,又名富馬酸沃諾拉贊，式I)，化學(xué)名5-(2-氟苯 基）-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基）-IH-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽，是一種新型鉀離子競爭 性酸抑制劑（P-CAB)，能夠在胃壁細(xì)胞胃酸分泌的最后一步中，通過抑制K+對(duì)H+-K+-ATP酶 的結(jié)合作用，提前終止胃酸的分泌，具有強(qiáng)勁、持久的抑制胃酸分泌作用。
[0003]
[0004]現(xiàn)有技術(shù)（如CN102421753A)報(bào)道的合成方法均以5-(2-氟苯基）-1-[(吡 啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛（式II)作為關(guān)鍵中間體，經(jīng)過還原-胺化、成鹽反 應(yīng)得到TAK-438。
[0006] 然而，本發(fā)明人研宄發(fā)現(xiàn)，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法制備的VonoprazanFumarate化合物 純度很難達(dá)到99%以上，其中含有極其頑固的雜質(zhì)，影響目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量。通過小量制備和 結(jié)構(gòu)確證，證實(shí)該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如式IV所示。式IV雜質(zhì)與目標(biāo)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)類似，分離純化的 難度非常大，尤其要在純化過程中同時(shí)兼顧純度和收率，就更加困難了。發(fā)明人嘗試了多種 本領(lǐng)域常用的純化方法，包括各種條件下的色譜分離、重結(jié)晶等，都無法得到式IV雜質(zhì)含 量低于 〇? 1% 的VonoprazanFumarate化合物。
[0007] 本發(fā)明人進(jìn)一步研宄發(fā)現(xiàn)，VonoprazanFumarate中雜質(zhì)的生成與式II中間體的 合成相關(guān)。在制備式II中間體的過程中，同樣產(chǎn)生了比較頑固的中間體雜質(zhì)，通過小量制 備和結(jié)構(gòu)確證，證實(shí)該中間體雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如式III所示，HPLC含量維持在約0. 6%以上，并 且該中間體雜質(zhì)也連續(xù)參與后續(xù)反應(yīng)，導(dǎo)致上述VonoprazanFumarate雜質(zhì)的生成。
[0008] 因此，本發(fā)明人急切希望在藥物中間體制備階段，通過特定的純化手段，制備出高 純度的式II中間體，以消除式III雜質(zhì)對(duì)后續(xù)反應(yīng)和最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，從而得到高純 度的VonoprazanFumarate化合物。目前現(xiàn)有技術(shù)中還沒有任何對(duì)上述中間體及最終產(chǎn)品 的純度和雜質(zhì)問題進(jìn)行分析和解決的相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是解決上述技術(shù)問題，研宄確證了VonoprazanFumarate及式II中 間體的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，提供高純度的VonoprazanFumarate及中間體化合物、以及它們的制備方 法，還提供了上述關(guān)鍵雜質(zhì)及其分析、制備方法，為VonoprazanFumarate原料藥及制劑的 生產(chǎn)和質(zhì)量研宄提供了保障。
[0010] 本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種高純度的VonoprazanFumarate化合物，結(jié)構(gòu)如式 I所示，其HPLC純度大于99. 6 %，其中式IV所示雜質(zhì)化合物的含量低于0. 1 %。
[0011] 本發(fā)明的第二方面是提供一種制備上述高純度VonoprazanFumarate化合物的方 法。
[0012] 本發(fā)明的第三方面是提供一種高純度的VonoprazanFumarate中間體，結(jié)構(gòu)如式 II所示，其HPLC純度大于97. 5%，并且其中式III所示雜質(zhì)化合物的含量低于0. 25%。
[0013] 本發(fā)明的第四方面是提供一種制備高純度的VonoprazanFumarate中間體的方 法。
[0014] 本發(fā)明的第五方面是提供一種VonoprazanFumarate的雜質(zhì)化合物，其結(jié)構(gòu)如式 IV所示。
[0015] 本發(fā)明的第六方面是提供一種制備上述VonoprazanFumarate的雜質(zhì)化合物的方 法。
[0016] 為此，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種高純度VonoprazanFumarate化合物，其結(jié)構(gòu)如 式I所示，
[0018]
[0019]其特征在于，所述VonoprazanFumarate化合物的純度大于99. 6%，并且其中式IV所示雜質(zhì)化合物的含量低于0. 1 % ;
[0020]
[0021] 所述高純度VonoprazanFumarate化合物，其中所述純度和含量用HPLC測定。
[0022] 所述HPLC測定方法為：
[0023]色譜柱：YMCBasic柱，150mmX4. 6mm，3ym;
[0024] 流動(dòng)相：A:30mmol/L磷酸鈉緩沖鹽（pH6. 0)-乙腈（95:5);
[0025]B:30mmol/L磷酸鈉緩沖鹽（pH6. 0)-乙腈（40:60);
[0026]流速：I.Oml/min;
[0027]檢測波長：230nm;
[0028] 柱溫：25°C;
[0029]梯度：
[0030]
[0031] 根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供一種制備上述高純度VonoprazanFumarate化合物 的方法，包括步驟：
[0032] 1)將5-(2-氟苯基）-1_ [(吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛粗品溶于良 性溶劑中，然后加入不良溶劑，析晶，得到精制的5-(2-氟苯基）_1_[ (P比啶-3-基）磺酰 基]-IH-吡咯-3-甲醛；其中所述良性溶劑為鹵代烷烴，所述不良溶劑為C4-C7烷烴或石油 醚；
[0033] 2)精制的5-(2-氟苯基）-1_ [(吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛與甲胺 發(fā)生縮合反應(yīng)，得到亞胺化合物；然后亞胺化合物在還原劑作用下發(fā)生還原-胺化反應(yīng)，得 到Vonoprazan游離堿；
[0034] 3)Vonoprazan游離堿與富馬酸發(fā)生成鹽反應(yīng)，得到VonoprazanFumarate化合 物；
[0035] 其中步驟1)中，所述良性溶劑優(yōu)選二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或兩種；所述不 良溶劑優(yōu)選正戊烷、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、環(huán)庚烷、甲基環(huán)戊烷、甲基環(huán)己烷和石油醚中 的一種或多種；更優(yōu)選正己烷、正庚烷和石油醚中的一種或多種。
[0036] 其中步驟1)中，所述5-(2-氟苯基）-1_ [(吡啶-3-基）磺酰基]-IH-吡咯-3-甲 醛粗品溶于良性溶劑可在室溫或加熱條件下進(jìn)行，例如20°C~60°C的范圍，包括但不限于 25。〇、30。〇、40。〇、50。〇等，優(yōu)選15-25。〇。
[0037] 其中步驟1)中，所述5-(2-氟苯基）-1_ [(吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲 醛的析晶可在室溫或低溫條件下進(jìn)行，例如-l〇°C~30°C，包括但不限于-5°C、0°C、5°C、 10°C、20°C、25°C等，優(yōu)選 15-25°C。
[0038] 其中步驟1)中，所述5-(2-氟苯基）-1-[(吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲 醛粗品與良性溶劑的比例為lg: (1~6)mL，優(yōu)選Ig: (2~4)mL;所述良性溶劑與不良溶劑 的體積比為I: (1~10)，優(yōu)選1: (2~6)。
[0039] 其中步驟1)中，所述精制的5-(2-氟苯基吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡 咯-3-甲醛中，其HPLC純度高于97. 5%，式III所示的雜質(zhì)化合物的含量低于0. 25%。
[0040] 其中步驟2)中，所述縮合反應(yīng)的反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇等醇類化合物， 優(yōu)選為甲醇。5- (2-氟苯基）-1-[(吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛與甲胺的摩爾 比為I: (1~1. 3)，反應(yīng)溫度為(TC~30°C，優(yōu)選20°C~25°C。
[0041] 其中步驟2)中，所述還原-胺化反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或 N，N-二甲基乙酰胺（DMAc)。還原劑為本領(lǐng)域常用的還原劑，例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、 三乙酰氧基硼氫化鈉等。5-(2-氟苯基吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛與 還原劑的摩爾比為I:(0.4~0.6)，優(yōu)選I:(0.4~0.5)。反應(yīng)溫度為-KTC~10°C，優(yōu)選 (TC~KTC;
[0042] 其中步驟3)中，所述成鹽反應(yīng)是在混合溶劑中進(jìn)行，所述混合溶劑選自乙酸乙酯 /二甲基乙酰胺，體積比（1 :1~3);乙酸乙酯/甲醇，體積比1 :(1~3);優(yōu)選乙酸乙酯/二 甲基乙酰胺，體積比優(yōu)選為I: (1~2)。Vonoprazan游離堿與富馬酸的摩爾比為1 : (0. 9~ 1.1)。反應(yīng)溫度為40°C~50°C。
[0043] 其中步驟3)中，所得的VonoprazanFumarate化合物粗品可通過重結(jié)晶得到高純 度的VonoprazanFumarate，重結(jié)晶溶劑優(yōu)選為甲醇/水，體積比1. 5 :1。
[0044] 此外，所述步驟2)和3)也可按照現(xiàn)有技術(shù)的方法進(jìn)行。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供一種高純度VonoprazanFumarate中間體化合物， 5-(2-氟苯基吡啶-3-基）磺酰基]-IH-吡咯-3-甲醛，結(jié)構(gòu)如式II所示，
[0046]
[0047] 其特征在于，所述式II化合物的純度大于97. 5%，其中式III所示雜質(zhì)化合物的 含量低于0.25%。
[0048]
[0049] 所述式III雜質(zhì)化合物包括Cl位于2、5或6位的化合物。
[0050] 所述高純度VonoprazanFumarate中間體化合物，其中所述純度和含量用HPLC測 定。
[0051] 所述HPLC測定方法為：
[0052] 色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，250mmX4. 6mm，5ym;
[0053] 流動(dòng)相：A:甲醇-三氟乙酸（100:0.01);B:水-三氟乙酸（100:0.01);
[0054]流速：I.Oml/min;
[0055]檢測波長：235nm;
[0056]柱溫：30°C;
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