酯/ N，N-二甲基乙酰胺（1:1，28mL)混合溶劑打漿30分鐘，過濾。濾餅再用乙酸乙酯（28mL)打 漿30分鐘，過濾，得到粗品（6. 3g)。
[0111] 55~60°C下，將粗品溶于甲醇與水（I. 5:l，92mL)的混合溶液中，加入藥用活性 炭（343mg)，繼續(xù)攪拌10分鐘，過濾，濾餅用甲醇與水的混合溶液洗滌。將所有濾液合并在 55~60°C下再次溶清，降溫至20~30°C攪拌1小時(shí)，并在0~10°C繼續(xù)攪拌析晶1. 5~ 2 小時(shí)，過濾，得到VonoprazanFumarate(5. 2g)。HPLC檢測結(jié)果：純度：99. 79%，式IV雜 質(zhì)：0? 05%。
[0112]【實(shí)施例2】
[0113] 5-(2-氟苯基）-1_[(吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛的制備
[0114]20~25°C下，取粗品（17g)溶于二氯甲烷（33mL)，滴加正庚烷（99mL)，攪拌30分 鐘，過濾，濾餅在20~25°C下鼓風(fēng)干燥3小時(shí)，得到產(chǎn)品11. 9g。收率：70 %，純度：97. 57 %， 式III雜質(zhì)：〇. 25%。
[0115]VonoprazanFumarate的制備
[0116] 20~25°C下，向200ml圓底燒瓶中依次加入甲醇（30mL)、5-(2-氟苯基）-1-[(吡 啶-3-基）磺酰基]-111-吡咯-3-甲醛（6.(^，18.3111〇1)、甲胺的甲醇溶液（2.1 §，30~33% 甲胺，20.1111〇1)，攪拌1.5小時(shí)。降溫至0~10°〇，滴加似8114(34611^，9.16111〇1)的1^二甲 基甲酰胺溶液（9.ImL)，滴加過程中體系內(nèi)溫控溫在O~10°C，滴完后，TLC跟蹤反應(yīng)。在內(nèi) 溫不超過20°C線性滴加IN鹽酸（35mL)調(diào)節(jié)體系pH= 5~6,攪拌30分鐘。用12. 5%的氨 水（4〇11^)調(diào)節(jié)體系？11 = 8~9，加入乙酸乙酯（611^)萃取，水相用乙酸乙酯萃?。?51111^3 次）。合并有機(jī)相，5%食鹽水（25mL)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得濃縮 液。
[0117] 向IOOmL圓底燒瓶中依次加入N，N-二甲基乙酰胺（18mL)、乙酸乙酯（18mL)和上 述濃縮液，將混合液加熱至45~50°C，加入富馬酸（2. 13g，18. 3mmol)。在內(nèi)部溫度45~ 50°C攪拌1~1. 5小時(shí)，降溫至20~25°C，繼續(xù)攪拌1~2小時(shí)，過濾，濾餅用乙酸乙酯/ N，N-二甲基乙酰胺（1:1，28mL)混合溶劑打漿30分鐘，過濾。濾餅再用乙酸乙酯（28mL)打 漿30分鐘，過濾，得到粗品（5. 9g)。
[0118] 55~60°C下，將粗品溶于甲醇與水（I. 5:l，85mL)的混合溶液中，加入藥用活性 炭（343mg)，繼續(xù)攪拌10分鐘，過濾，濾餅用甲醇與水的混合溶液洗滌。將所有濾液合并在 55~60°C下再次溶清，降溫至20~30°C攪拌1小時(shí)，并在0~10°C繼續(xù)攪拌析晶1. 5~ 2 小時(shí)，過濾，得到VonoprazanFumarate(4. 7g)。HPLC檢測結(jié)果：純度：99. 67%，式IV氯 代雜質(zhì)：0.07%。
[0119]【實(shí)施例3】
[0120] 5-(2-氟苯基）-1_[(吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛的制備
[0121] 20~25°C下，取粗品（17g)溶于二氯甲烷（33mL)，滴加正庚烷（132mL)，攪拌30分 鐘，過濾，濾餅在20~25°C下鼓風(fēng)干燥3小時(shí)，得到產(chǎn)品12. 2g。收率72%，純度：98. 01 %， 式III氯代雜質(zhì)：0. 22%。
[0122] VonoprazanFumarate的制備
[0123] 20~25°C下，向200ml圓底燒瓶中依次加入甲醇（30mL)、5-(2-氟苯基）-1-[(吡 啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛（6.0g，18.3mol)、甲胺的甲醇溶液（2.5g，30~33% 甲胺，23.8111〇1)，攪拌1.5小時(shí)。降溫至0~10°〇，滴加似811 4(31111^，8.24111〇1)的1^二 甲基乙酰胺溶液（9.ImL)，滴加過程中體系內(nèi)溫控溫在0~KTC，滴完后，TLC跟蹤反應(yīng)。在 內(nèi)溫不超過20°C線性滴加IN鹽酸（35mL)調(diào)節(jié)體系pH= 5~6,攪拌30分鐘。用12. 5% 的氨水（40mL)調(diào)節(jié)體系pH= 8~9,加入乙酸乙酯（61mL)萃取，水相用乙酸乙酯萃取 (35mLX3)。合并有機(jī)相，5%食鹽水（25mL)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得 濃縮液。
[0124] 向IOOmL圓底燒瓶中依次加入N，N-二甲基乙酰胺（36mL)、乙酸乙酯（18mL)和上 述濃縮液，將混合液加熱至45~50°C，加入富馬酸（2. 34g，20.lmmol)。在內(nèi)部溫度45~ 50°C攪拌1~1. 5小時(shí)，降溫至20~25°C，繼續(xù)攪拌1~2小時(shí)，過濾，濾餅用乙酸乙酯/ N，N-二甲基乙酰胺（1:1，28mL)混合溶劑打漿30分鐘，過濾。濾餅再用乙酸乙酯（28mL)打 漿30分鐘，過濾，得到粗品（6.Ig)。
[0125] 在55~60°C下，將粗品溶于甲醇與水（I. 5:l，92mL)的混合溶液中，加入藥用活性 炭（343mg)，繼續(xù)攪拌10分鐘，過濾，濾餅用甲醇與水的混合溶液洗滌。將所有濾液合并在 55~60°C下再次溶清，降溫至20~30°C攪拌1小時(shí)，并在0~10°C繼續(xù)攪拌析晶1. 5~ 2 小時(shí)，過濾，得到VonoprazanFumarate(5.Og)。HPLC檢測結(jié)果：純度：99. 83%，式IV氯 代雜質(zhì)：0.04%。
[0126]【實(shí)施例4】
[0127] 5-(2-氟苯基）-1_[(吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛的制備
[0128]室溫（20~25°C)下，取粗品（17g)溶于二氯甲烷（33mL)，滴加正庚烷（165mL)， 攪拌30分鐘，過濾，濾餅在20~25°C下鼓風(fēng)干燥3小時(shí)，得到產(chǎn)品12. 6g。收率：74%，純 度：97. 99%，式III氯代化合物雜質(zhì)：0.22%。
[0129] Vonoprazan Fumarate的制備
[0130] 0~10°C下，向200ml圓底燒瓶中依次加入甲醇（30. 5mL)、5_(2-氟苯基）-1-[(吡 啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛（6.0g，18.3mol)、甲胺的甲醇溶液（2.5g，30~33% 甲胺，23. 8mol)，攪拌1.5小時(shí)。滴加NaBH4(346mg，9. 16mol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液 (9.ImL)，滴加過程中體系內(nèi)溫控溫在0~10°C，滴完后，TLC跟蹤反應(yīng)。在內(nèi)溫不超過20°C 線性滴加IN鹽酸（35mL)調(diào)節(jié)體系pH= 5~6,攪拌30分鐘。用12. 5%的氨水（40mL)調(diào) 節(jié)體系pH= 8~9,加入乙酸乙酯（61mL)萃取，水相用乙酸乙酯萃?。?5mLX3)。合并有 機(jī)相，5%食鹽水（25mL)洗滌，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得濃縮液。
[0131] 向IOOmL圓底燒瓶中依次加入N，N-二甲基乙酰胺（36mL)、乙酸乙酯（18mL)和上 述濃縮液，將混合液加熱至40~45°C，加入富馬酸（2. 13g，18. 3mmol)。在內(nèi)部溫度40~ 45°C攪拌1~1. 5小時(shí)，降溫至20~25°C，繼續(xù)攪拌1~2小時(shí)，過濾，濾餅用乙酸乙酯/ N，N-二甲基乙酰胺（1:1，28mL)混合溶劑打漿30分鐘，過濾。濾餅再用乙酸乙酯（28mL)打 漿30分鐘，過濾，得到粗品（6. 5g)。
[0132] 55~60°C下，將粗品溶于甲醇與水（I. 5:l，96mL)的混合溶液中，加入藥用活性 炭（343mg)，繼續(xù)攪拌10分鐘，過濾，濾餅用甲醇與水的混合溶液洗滌。將所有濾液合并在 55~60°C下再次溶清，降溫至20~30°C攪拌1小時(shí)，并在0~10°C繼續(xù)攪拌析晶1. 5~ 2 小時(shí)，過濾，得到VonoprazanFumarate(5. 4g)。HPLC檢測結(jié)果：純度：99. 75%，式IV氯 代雜質(zhì)：0.05%。
[0133]【實(shí)施例5】5_(2_氟苯基吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛的制備
[0134] 20~25°C下，取粗品（17g)溶于二氯甲烷（33mL)，滴加正庚烷（198mL)，攪拌30分 鐘，過濾，濾餅在20~25°C下鼓風(fēng)干燥3小時(shí)，得到產(chǎn)品13.lg。收率：77%，純度：97. 84%， 式III氯代雜質(zhì)：0. 21%。
[0135]【實(shí)施例6】5_(2_氟苯基吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛的制備
[0136] 20~25°C下，取粗品（17g)溶于三氯甲烷（33mL)，滴加正庚烷（165mL)，攪拌30分 鐘，過濾，濾餅在20~25°C下鼓風(fēng)干燥3小時(shí)，得到產(chǎn)品12.lg。收率71 %，純度是97. 89%， 氯代物雜質(zhì)含量是0.20%。
[0137]【實(shí)施例7】5_(2_氟苯基吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛的制備
[0138] 20~25°C下，取粗品（17g)溶于二氯甲烷（33mL)，滴加正己烷（165mL)，攪拌30分 鐘，過濾，濾餅在20~25°C下鼓風(fēng)干燥3小時(shí)，得到產(chǎn)品12. 4g。收率73 %，純度是97. 86 %， 氯代物雜質(zhì)含量是0.22%。
[0139]【實(shí)施例8】5_(2_氟苯基吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛的制備
[0140] 20~25°C下，取粗品（17g)溶于二氯甲烷（33mL)，滴加石油醚（165mL)，攪拌30 分鐘，過濾，濾餅在20~25°C下鼓風(fēng)干燥3小時(shí)，得到產(chǎn)品12. 5g。收率：73. 5%，純度：97. 78%，式III氯代雜質(zhì)：0? 19%。
[0141]【對照例1】
[0142] 5-(2-氟苯基吡啶-3-基）磺?；鵠-IH-吡咯-3-甲醛的制備
[0143]20~25°C下，取粗品（17g)溶于乙酸乙酯（33mL)，滴加甲基叔丁基醚（132mL)，攪 拌30分鐘，過濾，濾餅在20~25°C下鼓風(fēng)干燥3小時(shí)，得到產(chǎn)品llg。收率：64. 7%，純度： 97. 22%，式III氯代雜質(zhì)：0? 59%。
[0144] Vonoprazan Fu