[0128]第1步
[0129] 將化合物1-3 (3. 5g, 13. 5mmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)（50mL)中，化合物 5-1 (I. 9g, 14. 2mmol)，在攪拌的情況下，分批加入碳酸鉀（3. 7g, 27mmol)，隨后在70°C的條 件下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，TLC監(jiān)測(cè)顯示原料1-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑，得濃縮殘留 物，用二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋干直接上硅 膠柱，進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡黃色油狀目 標(biāo)產(chǎn)物 5-2(1. 2g, 40% )，LC-MS:m/z = 222[M+H] +。
[0130]第2 步
[0131] 將化合物 5-2 (198mg, 0. 89mmol)，化合物 1-6 (182mg, 0. 3mmol)和 1 毫升[!比啶加入 100毫升反應(yīng)燒瓶中，然后在反應(yīng)體系中加入甲苯（30mL)，把反應(yīng)體系用氮?dú)馇蛑脫Q成氮 氣氛圍，升溫至120攝氏度，在120攝氏度下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)體系冷卻至室溫，減壓條件 下濃縮后，向反應(yīng)體系加入10毫升水，用乙酸乙酯（IOmL)萃取三次，合并萃取液，用飽和食 鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析柱純化，洗脫液為氨化的二氯甲烷：甲醇= 100/3 ~50/1，得到深藍(lán)色固體的目標(biāo)產(chǎn)物5(69mg，23.5%)。1H NMR(400MHz，CDC13): δ9 .67-9. 65 (m, 8H), 8. 38-8. 36 (m, 8H), 3. 11-3. 02 (m, 16H),2. 16-2. 12 (m, 8H), I. 75-1. 61 (m, I 2H)，0· 39-0. 35 (m, 4H)，-I. 90-1. 92 (m, 4H) ;HRMS: 1003. 4255 [M+Na]+。
[0132] 實(shí)施例6
[0133]
[0134]

[0135] 第1步
[0136] 將化合物6-l(235g，1.57m〇l)溶解在500mL四氫呋喃中，然后加入氫氧化鉀 (41.28,0.57臟〇1，82%￥/￥)，然后分批次加入對(duì)甲苯磺酰氯6-2(10(^，0.52111〇1)，室溫下 攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液倒入至1200毫升水中，用乙酸乙酯萃取（400mL*3)，合并萃取液，用 飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用硅膠層析柱純化，洗脫液：（石油醚：乙 酸乙酯=1 :1)，得到黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物 6-3(118g，75% )。LC-MS:m/z = 305[M+H] +。
[0137]第2 步
[0138] 將化合物6-3 (5. 3g, 17. 4mmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)（60mL)中，化合物 1-4 (3. 5g, 52mmol)，在攪拌的情況下，分批加入碳酸鉀（4. 9g, 35. 8mmol)，隨后在40°C的條 件下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，TLC監(jiān)測(cè)顯示原料6-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑，得濃縮殘留 物，用二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋干直接上硅 膠柱，進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡黃色油狀目 標(biāo)產(chǎn)物 6-4(1. 2g, 42% )，LC-MS:m/z = 164[M+H] +。
[0139]第3 步
[0140] 將化合物6-4 (240mg, I. Smmol)，化合物卜6 (300mg, 0· 49mmol)和I. 5毫升吡啶加 入100毫升反應(yīng)燒瓶中，然后在反應(yīng)體系中加入甲苯（30mL)，把反應(yīng)體系用氮?dú)馇蛑脫Q成 氮?dú)夥諊郎刂?20攝氏度，在120攝氏度下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)體系冷卻至室溫，減壓條 件下濃縮后，向反應(yīng)體系加入10毫升水，用乙酸乙酯（IOmL)萃取三次，合并萃取液，用飽和 食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析柱純化，洗脫液為氨化的二氯甲烷：甲醇 =100/3 ~50/1，得到深藍(lán)色固體的目標(biāo)產(chǎn)物 6 (27mg, 6. 4%)。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9. 65-9. 63 (m, 8H), 8. 37-8. 34 (m, 8H), 3. 60-3. 56 (m, 10H), 2. 99-2. 95 (m, 2H), 2. 45-2. 41 (m, 6H)，2· 12-2. 10 (m, 4H)，0· 43-0. 39 (m, 4H)，-I. 87-1. 91 (m, 4H) ;HRMS :865. 0365 [Μ] +。
[0141] 實(shí)施例7
[0142]
[0143] 第 1 步
[0144] 將化合物6-3 (5. 3g, 17. 4mmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)（60mL)中，化合物 2-1 (4. 24g, 52mmol)，在攪拌的情況下，分批加入碳酸鉀（4. 9g, 35. 8mmol)，隨后在40°C的 條件下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，TLC監(jiān)測(cè)顯示原料6-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑，得濃縮殘留 物，用二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋干直接上硅 膠柱，進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡黃色油狀目 標(biāo)產(chǎn)物 7-1(1. 4g, 45% )，LC-MS:m/z = 178[M+H] +。
[0145] 第2 步
[0146] 將化合物 7-1 (250mg, I. Smmol)，化合物卜6 (300mg, 0. 49mmol)和 I. 5 毫升P比啶加 入100毫升反應(yīng)燒瓶中，然后在反應(yīng)體系中加入甲苯（30mL)，把反應(yīng)體系用氮?dú)馇蛑脫Q成 氮?dú)夥諊?，升溫?20攝氏度，在120攝氏度下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)體系冷卻至室溫，減壓條 件下濃縮后，向反應(yīng)體系加入10毫升水，用乙酸乙酯（IOmL)萃取三次，合并萃取液，用飽和 食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析柱純化，洗脫液為氨化的二氯甲烷：甲醇 =100/3 ~50/1，得到深藍(lán)色固體的目標(biāo)產(chǎn)物 7 (65mg, 14. 8% )。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9. 67-9. 64 (m, 8H), 8. 38-8. 36 (m, 8H), 2. 99-2. 97 (m, 4H), 2. 41-2. 34 (m, 12H), 1. 66-1. 64 ( m, 4H), 0· 89-0. 86 (m, 6H), 0· 45-0. 43 (m, 4H), -1. 87-1. 90 (m, 4H) ;HRMS :893. 3912 [M+H] +。
[0147] 實(shí)施例8
[0148]
[0149] 第 1 步
[0150] 將化合物6-3 (5. 3g, 17. 4mmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)（60mL)中，化合物 3-1 (3. 9g, 52mmol)，在攪拌的情況下，分批加入碳酸鉀（4. 9g, 34. 8mmol)，隨后在70°C的條 件下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，TLC監(jiān)測(cè)顯示原料6-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑，得濃縮殘留 物，用二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋干直接上硅 膠柱，進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡黃色油狀目 標(biāo)產(chǎn)物 8-1(1. 6g, 44% )，LC-MS:m/z = 208[M+H] +。
[0151] 第2 步
[0152] 將化合物 8-1 (310mg, I. 5mmol)，化合物 1-6 (300mg, 0. 49mmol)和 1. 5 毫升P比啶加 入100毫升反應(yīng)燒瓶中，然后在反應(yīng)體系中加入甲苯（30mL)，把反應(yīng)體系用氮?dú)馇蛑脫Q成 氮?dú)夥諊?，升溫?20攝氏度，在120攝氏度下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)體系冷卻至室溫，減壓條 件下濃縮后，向反應(yīng)體系加入10毫升水，用乙酸乙酯（IOmL)萃取三次，合并萃取液，用飽和 食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析柱純化，洗脫液為氨化的二氯甲烷：甲醇 =100/3 ~50/1，得到深藍(lán)色固體的目標(biāo)產(chǎn)物 8 (82mg, 17. 6% )。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 9. 65-9. 62 (m, 8H), 8. 37-8. 34 (m, 8H), 3. 34-3. 30 (m, 4H), 3. 23 (s, 6H), 2. 97-2. 94 (m, 4H), 2. 58-2. 56 (m, 4H)，2. 43-2. 41 (m, 8H)，1. 67-1. 64 (m, 4H)，0· 45-0. 41 (m, 4H)，-1. 86-1. 89 (m ，4H) ;HRMS :975. 3945[M+Na] +。
[0153] 實(shí)施例9
[0154]
[0155] 第1步
[0156] 將化合物6-3 (5. 3g, 17. 4mmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)（60mL)中，化合物 4-1 (3. 9g, 52mmol)，在攪拌的情況下，分批加入碳酸鉀（4. 9g, 34. 8mmol)，隨后在70°C的條 件下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，TLC監(jiān)測(cè)顯示原料6-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑，得濃縮殘留 物，用二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋干直接上硅 膠柱，進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡黃色油狀目 標(biāo)產(chǎn)物 9-1(1. 8g, 46% )，LC-MS:m/z = 222[M+H] +。
[0157] 第2 步
[0158] 將化合物 9-1 (324mg, I. Smmol)，化合物卜6 (300mg, 0· 49mmol)和 I. 5 毫升P比啶加 入100毫升反應(yīng)燒瓶中，然后在反應(yīng)體系中加入甲苯（30mL)，把反應(yīng)體系用氮?dú)馇蛑脫Q成 氮?dú)夥諊?，升溫?20攝氏度，在120攝氏度下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)體系冷卻至室溫，減壓條件 下濃縮后，向反應(yīng)體系加入10毫升水，用乙酸乙酯（IOmL)萃取三次，合并萃取液，用飽和食 鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析柱純化，洗脫液為氨化的二氯甲烷：甲醇= 100/3~50/1，得到深藍(lán)色固體的目標(biāo)產(chǎn)物9(7211^，15%)。1!1匪1?(400厘取，〇)(：1 3):3 9.66- 9.64(m，8H)，8.38-8.35(m，8H)，3.30-3.27(m，4H)，3.21(s，6H)，2.97-2.94(m，4H)，2.45-2. 39 (m，12H)，1. 66-1. 63 (m，4H)，1. 60-1. 56 (m，4H)，0· 45-0. 41 (m，4H)，-1. 86 - -1. 89 (m，4H); HRMS:975. 3945[M+Na]+。
[0159] 實(shí)施例10
[0160]
[0161] 第1步
[0162] 將化合物6-3 (5. 3g, 17. 4mmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)（60mL)中，化合物 5-1 (4. 85g, 36. 5mmol)，在攪拌的情況下，分批加入碳酸鉀（4. 9g, 34. 8mmol)，隨后在70°C 的條件下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，TLC監(jiān)測(cè)顯示原料6-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑，得濃縮殘 留物，用二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋干直接上 硅膠柱，進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡黃色油狀 目標(biāo)產(chǎn)物 10-1(2. 2g，47. 7% )，LC-MS:m/z = 266[M+H] +。
[0163]第2 步
[0164] 將化合物 IO-I (265mg, Immol)，化合物 1-6 (200mg, 0· 33mmol)和 1 毫升 P比啶 加入100毫升反應(yīng)燒瓶中，然后在反應(yīng)體系中加入甲苯（30mL)，把反應(yīng)體系用氮?dú)馇?置換成氮?dú)夥諊郎刂?20攝氏度，在120攝氏度下反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)體系冷卻至室 溫，減壓條件下濃縮后，向反應(yīng)體系加入10毫升水，用乙酸乙酯（IOmL)萃取三次，合并 萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析柱純化，洗脫液為氨化 的二氯甲烷：甲醇=100/3~50/1，得到深藍(lán)色固體的目標(biāo)產(chǎn)物10(100mg，28. 4% )。1H NMR (40 0MHz, CDCl3)：5 9.67 - 9.64 (m,8H),8.38 - 8.36 (m,8H),3.30- 3.27(m,8H),3.22(s,12H),2.97 - 2.94 (m,4H),2.55 - 2.52 (m,6H),2.44- 2. 42 (m, I OH) , I. 67 - I. 65 (m, 4H) , 0. 42 - 0. 39 (m, 4H) , - I. 87 - - I. 90 (m, 4H)； HRMS:1091. 4779[M+Na]+。
[0165] 實(shí)施例11
[0166]
[0167] 第1步
[0168] 將化合物1-3(2. 6g，IOmmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)（40mL)中，然后加入二乙基胺 11-1 (2. 2g, 30mmol)，在攪拌的情況下，加入碳酸鉀（2. 76g, 20_〇1)，隨后在70°C和密閉反 應(yīng)體系的條件下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，TLC監(jiān)測(cè)顯示原料1-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑，得 濃縮殘留物，用二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋干 直接上硅膠柱，進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡黃 色油狀目標(biāo)產(chǎn)物 ll_2(0.68g，42% )，LC-MS:m/z = 162[M+H] +。
[0169]第2 步
[0170] 將化合物 11-2 (140mg, 0· 87mmol)，化合物 1-6 (265mg, 0· 43mmol)和氫化鈉（70mg， 1.75mmol，60%w/w)加入100毫升反應(yīng)燒瓶中，然后在反應(yīng)體系中加入甲苯（20mL)，把反 應(yīng)體系用氮?dú)馇蛑脫Q成氮?dú)夥諊?，在室溫下反?yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，化合物1-6完全轉(zhuǎn)化。反 應(yīng)體系減壓條件下濃縮后，向反應(yīng)體系加入10