毫升水，用乙酸乙酯（IOmL)萃取三次，合并 萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析柱純化，洗脫液為氨化的二 氯甲烷：甲醇=100/3~50/1，得到深藍(lán)色固體的目標(biāo)產(chǎn)物11 (70mg，18. 9%)。1H NMR(5 00MHz，CDCl3) : δ 9· 63-9. 61(m，8H)，8· 34-8. 32(m，8H)，I. 91-1. 88(m，8H)，I. 63(t，J = 5Hz， 4H)，I. 47(t，J = 5Hz，4H)，0· 57(t，J = 5Hz，12H)，0· 35-0. 33(m，4H)，-I. 91-1. 94(m，4H); HRMS:883. 3833[M+Na]+。
[0171] 實施例12
[0172]
[0173] 第1步
[0174] 將化合物1-3(2. 6g，IOmmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)（40mL)中，然后加入四氫吡咯 12-1(2. 14g，30mmol)，在攪拌的情況下，加入碳酸鉀（2. 76g，20mmol),隨后在70°C和密閉 反應(yīng)體系的條件下攪拌反應(yīng)過夜，TLC監(jiān)測顯示原料1-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑， 得濃縮殘留物，用二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋 干直接上硅膠柱，進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡 黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物 12-2(0. 71g, 45% )，LC-MS:m/z = 160[M+H] +。
[0175] 第2 步
[0176] 將化合物 12-2(100mg, 0· 63mmol)，化合物 l-6(192mg, 0· 315mmol)和氫化鈉 (50mg，I. 26mmol，60%w/w)加入100毫升反應(yīng)燒瓶中，然后在反應(yīng)體系中加入甲苯（20mL)， 把反應(yīng)體系用氮氣球置換成氮氣氛圍，在室溫下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)，化合物1-6完全轉(zhuǎn)化。 反應(yīng)體系減壓條件下濃縮后，向反應(yīng)體系加入10毫升水，用乙酸乙酯（IOmL)萃取三次，合 并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析柱純化，洗脫液為氨化的 二氯甲烷：甲醇=100/3~50/1，得到深藍(lán)色固體的目標(biāo)產(chǎn)物12 (30mg，11. 2%)。
[0177]
[0178] 1H NMR(500MHz, CDCl3) ： δ 9. 64 - 9. 61 (m, 8H), 8. 34 - 8. 32 (m, 8H), I. 82 - I. 76 (m, 8H), L 65 - I. 62 (m, 4H), L 48 - I. 44 (m, 12H), 0. 36 (t, J = 5Hz, 4H), -I. 92 (t, 4H, J =7. 5Hz)。HRMS:879. 3520[M+Na] +。
[0179] 實施例13
[0180]
[0181] 第1步
[0182] 將化合物1-3(2. 6g，IOmmol)溶解于1,4-二氧六環(huán)（40mL)中，然后加入哌啶 13-1 (2. 52g, 30mmol)，在攪拌的情況下，加入碳酸鉀（2. 76g, 20mmol),隨后在70°C和密閉 反應(yīng)體系的條件下攪拌反應(yīng)過夜，TLC監(jiān)測顯示原料1-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑， 得濃縮殘留物，用二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋 干直接上硅膠柱，進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡 黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物 13-2(0. 73g, 42% )，LC-MS:m/z = 174[M+H] +。
[0183]第2 步
[0184] 將化合物 13-2 (150mg, 0· 867mmol)，化合物 1-6 (265mg, 0· 433mmol)和氫化鈉 (70mg，I. 74mmol，60%w/w)加入100毫升反應(yīng)燒瓶中，然后在反應(yīng)體系中加入甲苯（25mL)， 把反應(yīng)體系用氮氣球置換成氮氣氛圍，在室溫下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)，化合物1-6完全轉(zhuǎn)化。 反應(yīng)體系減壓條件下濃縮后，向反應(yīng)體系加入10毫升水，用乙酸乙酯（IOmL)萃取三次，合 并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析柱純化，洗脫液為氨化的 二氯甲烷：甲醇=100/3~50/1，得到深藍(lán)色固體的目標(biāo)產(chǎn)物13 (58mg，15. 1%)。1H NM R (500MHz，CDCl3) : δ 9. 63-9. 62 (m，8H)，8. 34-8. 32 (m，8H)，1. 72-1. 66 (m，8H)，1. 63 (t，J = 7. 5Hz，4H)，I. 34(t，J = 5Hz，4H)，I. 25-1. 23(m，12H)，0· 34(t，J = 5Hz，4H)，-I. 93(t，J = 7. 5Hz，4H)。HRMS:907. 3834[M+Na] +。
[0185] 實施例14
[0186]
[0187]第1步
[0188] 將化合物1-3(2. 6g，IOmmol)溶解于1，4_二氧六環(huán)（50mL)中，然后加入嗎啉 14-1 (2. 61g, 30mmol)，在攪拌的情況下，加入碳酸鉀（2. 76g, 20mmol),隨后在70°C和密閉 反應(yīng)體系的條件下攪拌反應(yīng)過夜，TLC監(jiān)測顯示原料1-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑， 得濃縮殘留物，用二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋 干直接上硅膠柱，進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡 黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物 14-2(lg，57. 1% )，LC-MS:m/z = 176[M+H] +。
[0189]第2 步
[0190] 將化合物 14-2 (150mg, 0· 856mmol)，化合物 1-6 (262mg, 0· 428mmol)和氫化 鈉（68mg，I. 7mmol，60 % w/w)加入100毫升的反應(yīng)燒瓶中，然后在反應(yīng)體系中加入甲 苯（25mL)，把反應(yīng)體系用氮氣球置換成氮氣氛圍，在室溫下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)，化合 物1-6完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng)體系減壓條件下濃縮后，向反應(yīng)體系加入10毫升水，用乙酸乙酯 (IOmL)萃取三次，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析 柱純化，洗脫液為氨化的二氯甲烷：甲醇=100/3~50/1，得到深藍(lán)色固體的目標(biāo)產(chǎn)物 14(52mg, 13. 6 % )。1H NMR (500MHz, CDCl3) : δ 9. 64-9. 62 (m, 8H)，8. 35-8. 34 (m, 8H), 3. 3 8-3. 32 (m, 8H), 1. 73-1. 68 (m, 8H), 1. 35-1. 33 (m, 8H), 0. 38 (t, J = 5Hz, 4H), -I. 93 (t, J = 5Hz,4H)。HRMS:911.3417[M+Na]+。
[0191] 實施例15
[0192]
[0193]第1步
[0194] 將化合物1-3(2. 6g，IOmmol)溶解于1，4_二氧六環(huán)（50mL)中，然后加入N-甲基 哌嘆15-1 (3g, 30mmol)，在攪拌的情況下，加入碳酸鉀（2. 76g, 20mmol)，隨后在70°C和密閉 反應(yīng)體系的條件下攪拌反應(yīng)過夜，TLC監(jiān)測顯示原料1-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑， 得濃縮殘留物，用二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋 干直接上硅膠柱，進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡 黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物 15-2(1. 45g, 77. 1% )，LC-MS:m/z = 189[M+H] +。
[0195] 第2 步
[0196] 將化合物 15-2 (lOOmg, 0· 53mmol)，化合物 1-6 (163mg, 0· 265mmol)和氫化鈉 (84mg，2. lmmol，60%w/w)加入100毫升反應(yīng)燒瓶中，然后在反應(yīng)體系中加入甲苯（15mL)， 把反應(yīng)體系用氮氣球置換成氮氣氛圍，在室溫下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)，化合物1-6完全轉(zhuǎn)化。 反應(yīng)體系減壓條件下濃縮后，向反應(yīng)體系加入10毫升水，用乙酸乙酯（IOmL)萃取三次，合 并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析柱純化，洗脫液為氨化的 二氯甲烷：甲醇=100/3~50/1，得到深藍(lán)色固體的目標(biāo)產(chǎn)物15 (102mg，42. 1%)。1H NM R(500MHz，CDCl3) : δ 9. 63-9. 61 (m，8H)，8. 34-8. 32(m，8H)，2. 15(s，6H)，1. 82-1. 78(m，8H) ,I. 59-1. 55 (m, 12H), I. 38 (t, J = 5Hz, 4H), 0. 36 (t, J = 5Hz, 4H), -I. 93 (t, J = 5Hz, 4H)； HRMS:937. 4049[M+Na]+。
[0197] 實施例16
[0198]
[0199]第1步
[0200] 將化合物1-3(2. 6g，IOmmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)（50mL)中，然后加入化合物 16-1 (lg, IOmmol)，在攪拌的情況下，加入碳酸鉀（1.38g, IOmmol),隨后在70°C和密閉反應(yīng) 體系的條件下攪拌反應(yīng)過夜，TLC監(jiān)測顯示原料1-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑，得濃 縮殘留物，用二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋干直 接上硅膠柱，進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡黃色 油狀目標(biāo)產(chǎn)物 16-2(0. 76g, 40. 4% )，LC-MS:m/z = 189[M+H] +。
[0201] 第2 步
[0202] 將化合物 16-2 (IOOmg, 0· 532mmol)，化合物 1-6 (163mg, 0· 266mmol)和 0· 5 毫升吡 啶加入100毫升反應(yīng)燒瓶中，然后在反應(yīng)體系中加入甲苯（20mL)，把反應(yīng)體系用氮氣球置 換成氮氣氛圍，升溫至120攝氏度，在120攝氏度下反應(yīng)4小時。反應(yīng)體系冷卻至室溫，減 壓條件下濃縮后，向反應(yīng)體系加入10毫升水，用乙酸乙酯（IOmL)萃取三次，合并萃取液， 用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析柱純化，洗脫液為氨化的二氯甲烷： 甲醇=100/3~50/1，得到深藍(lán)色固體的目標(biāo)產(chǎn)物16(55mg，22.6%)。1H NMR(500MHz，CD Cl3) : δ 9· 64-9. 63 (m，8H)，8· 36-8. 34 (m，8H)，5· 56-5. 51 (m，2H)，2· 59-2. 54 (m，4H)，I. 83 (t ,J = 5Hz, 4H), I. 56-1. 53 (m, 8H), I. 40 (t, J = 5Hz, 4H), 0. 41 (t, J = 5Hz, 4H), -I. 99 (t, J = 5Hz, 4H) ;HRMS :937. 3323[M+Na] +。
[0203] 實施例17
[0204]
[0205] 第 1 步
[0206] 將化合物6-3(3. lg, IOmmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)（50mL)中，化合物 11-1 (2. 2g, 30mmol)，在攪拌的情況下，加入碳酸鉀（2. 76g, 20mmol),隨后在40°C的條件下 攪拌反應(yīng)過夜，TLC監(jiān)測顯示原料6-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑，得濃縮殘留物，用 二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋干直接上硅膠柱， 進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物 17-l(lg，48.8% )，LC-MS:m/z = 206[M+H] +。
[0207] 第 2 步
[0208] 將化合物 17-1 (200mg, lmmol)，化合物 1-6 (305mg, 0· 5mmol)和氫化鈉（80mg， 2mmol，60%w/w)加入100毫升反應(yīng)燒瓶中，然后在反應(yīng)體系中加入甲苯（25mL)，把反應(yīng) 體系用氮氣球置換成氮氣氛圍，在室溫下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)，化合物1-6完全轉(zhuǎn)化。反應(yīng) 體系減壓條件下濃縮后，向反應(yīng)體系加入10毫升水，用乙酸乙酯（IOmL)萃取三次，合并萃 取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠層析柱純化，洗脫液為氨化的二 氯甲烷：甲醇=100/3~50/1，得到深藍(lán)色固體的目標(biāo)產(chǎn)物17(88mg，18. 6%)。1H NMR( 500MHz，CDCl3) : δ 9· 67-9. 64 (m，8H)，8· 34-8. 30 (m，8H)，2· 90 (t，J = 7. 5Hz，4H)，2· 39 (t，J =7. 5Hz, 4Η), 2. 31-2. 27(m, 8Η), 2. 20(t, J = 5Hz, 4H), L 64-1. 60 (m, 4H), 0. 81 (t, J = 7. 5Hz, 12H), 0. 37 (t, J = 5Hz, 4H,), -I. 92 (t, J = 5Hz, 4H) ；HRMS: 949. 4538 [M+H] + 〇
[0209] 實施例18
[0210]
[0211] 第1步
[0212] 將化合物6-3 (3. 04g, IOmmol)溶解于1，4-二氧六環(huán)（50mL)中，化合物 12-1(2. 14g，30mmol)，在攪拌的情況下，加入碳酸鉀（2. 76g，20mmol),隨后在40°C的條件 下攪拌反應(yīng)過夜，TLC監(jiān)測顯示原料6-3反應(yīng)完全。減壓條件下除去溶劑，得濃縮殘留物，用 二氯甲烷（20mL)分散濃縮殘留物，加入適量的硅膠拌樣，減壓條件下旋干直接上硅膠柱， 進(jìn)行柱層析純化，洗脫液（二氯甲烷：甲醇=20/1~5/1)洗脫，得到淡黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物 18-l(0.92g，45.3% )，LC-MS:m/z = 204[M+H] +。
[0213] 第 2 步
[0214] 將化合物 18-1 (203mg, lmmol)，