一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學技術領域，具體是一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽制備方法。
【背景技術】
[0002] 酮基布洛芬具有抗炎、鎮(zhèn)痛，解熱，毒性低，副作用小等特點，其消炎作用強于布洛 芬，主要用于治療類風濕關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎及痛風等疾病。但是酮洛芬水溶性較差，嚴 重影響其生物利用度。
[0003] 酮基布洛芬賴氨酸鹽，又稱為賴氨酸酮基布洛芬，是賴氨酸與酮基布洛芬形成的 復鹽。酮基布洛芬賴氨酸鹽具有很強的水溶性，不僅可以保證酮基布洛芬的藥效，而且可以 極大地提高酮基布洛芬的水溶性。酮基布洛芬賴氨酸鹽的化學結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 中國CN1939893A報道了一種酮基布洛芬賴氨酸鹽制備方法，是將賴氨酸溶解在 水中，加入酮基布洛芬，澄清后，通過冷凍干燥，制備出酮基布洛芬賴氨酸鹽。該方法的不足 之處在于，一方面冷凍過程溫度過低，一般的設備無法達到；另一方面冷凍時間過長，降低 工作效率，提高了生產(chǎn)成本，不利于大規(guī)模的生產(chǎn)；同時，通過冷凍過程所得的產(chǎn)品穩(wěn)定性 較差，尤其是吸濕性會比較強，不易保存。
[0005] 中國CN 103524365報道了一種賴氨酸酮洛芬的制備方法，該方法將賴氨酸溶解 在水中，后加入酮基布洛芬成鹽，反應結(jié)束后，通過滴加乙醇進行溶析結(jié)晶。根據(jù)該方法所 制備出的產(chǎn)品收率較低，而且所得產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差，在空氣中極易吸濕，常溫下無法保 存。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為解決上述技術問題，本發(fā)明提供一種制備球形酮基布洛芬賴氨酸鹽制備方法， 該方法操作簡單，易于產(chǎn)業(yè)化控制，得到的產(chǎn)品的穩(wěn)定較高。
[0007] 本發(fā)明采用如下技術方案：一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的制備方法，包括如下 步驟： 1) 將酮基布洛芬溶解在甲醇中，加熱使其完全溶解，加入相同摩爾當量的賴氨酸，室 溫反應1. 5-4小時；過濾得澄清的反應液； 2) -20° (Tl0° C下，向步驟1)得到的反應液中均勻滴加反溶劑，所述反溶劑是乙腈， 乙酸乙酯，乙酸異丙酯的混合溶劑或者乙腈與乙酸乙酯的混合溶劑或者乙腈與乙酸異丙酯 的混合溶劑； 3) 在步驟2)的溫度下，保溫析晶1~10小時，優(yōu)選為2小時； 4) 過濾，干燥，制得球形酮基布洛芬賴氨酸鹽。
[0008] 其中，步驟1)中酮基布洛芬與甲醇之比為優(yōu)選為1 :4。
[0009] 優(yōu)選的，步驟1)中反溶劑為乙腈與乙酸異丙酯混合溶劑，乙腈與乙酸異丙酯的體 積之比為l:l(Tl〇:l，更優(yōu)選的，乙腈與乙酸異丙酯的體積之比為1: 1。
[0010] 步驟1)中加入的酮基布洛芬原料的HPLC多95%，賴氨酸原料的含量多95%。
[0011] 優(yōu)選地，步驟2)的滴加溫度為-5° (T5° C。
[0012] 步驟2)中反溶劑的體積與投料量之比2:1~20:1，優(yōu)選為反溶劑與投料量之比為 8:1。投料量指酮洛芬與賴氨酸質(zhì)量之和。
[0013] 步驟2)中反溶劑的滴加時間為1飛小時，優(yōu)選地，滴加時間為2~3小時。
[0014] 步驟1)和步驟2)中使用的甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯均為工業(yè)級。
[0015] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點： 1.由本方法可制備出粒徑為20目~150目的球形酮基布洛芬賴氨酸鹽顆粒，此顆粒相 對于片狀顆粒具有更好地流動性和較好的分散性。
[0016] 2.由本方法制備的固體具有較強的穩(wěn)定性，可以在空氣中存放一段時間不會吸 濕，可以為干燥，包裝，儲存以及制劑的穩(wěn)定提供更加有效地保障。
[0017] 3.本方法反應的溫度條件較易達到，操作簡單，對設備要求較低，適合大規(guī)模化工 廠放大生產(chǎn)，而且制備時間較短，易于產(chǎn)業(yè)化控制，所得產(chǎn)品的質(zhì)量較高，符合GMP以及國 家要求。
【附圖說明】
[0018] 圖1是實施例1制得的球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的顯微鏡圖； 圖2是圖1的局部放大圖； 圖3是實施例1制得的球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的粒度分布譜圖； 圖4是實施例1制得的球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的DSC譜圖； 圖5是實施例1制得的球形酮基布洛芬賴氨酸鹽TGA譜圖； 圖6是實施例1制得的球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的XRH)譜圖。
【具體實施方式】
[0019] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的技術方案作進一步的說明，但本發(fā)明的保護范圍 不限于此。
[0020] 實施例1 將50 g酮基布洛芬原料加入200 mL甲醇中，攪拌加熱至溶清，加入等當量的賴氨酸， 室溫反應2個小時。降溫至5° C，向反應液滴加由350mL乙腈和350mL乙酸異丙酯組成的 混合溶劑，滴加時間為2小時，析晶，養(yǎng)晶2個小時，過濾，干燥，可得68. 32 g產(chǎn)品，摩爾收 率為 85. 4% ;HPLC=99. 75%，單雜彡 0· 05%，總雜彡 0· 25%。
[0021] 圖1顯示的本實施例獲得的球狀酮基布洛芬賴氨酸鹽固體的顯微鏡圖。從顯微鏡 放大圖中的數(shù)據(jù)可以看出，用此方法制備的酮基布洛芬賴氨酸鹽固體是半徑約20Mffl的球 狀固體。
[0022] 圖3顯示的是本實施例獲得的球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的粒度分布圖。從樣品的 粒度分析結(jié)果來看，用此方法制備的酮基布洛芬賴氨酸鹽粒度分布均勻，呈現(xiàn)了較好的正 態(tài)分布。
[0023] 結(jié)合圖4、圖5和圖6可知：本實施例制備的球形酮基布洛芬賴氨酸鹽為無定型， 不是晶體。
[0024] 實施例2 將50 g酮基布洛芬原料加入400 mL甲醇中，攪拌加熱至溶清，加入等當量的賴氨酸， 室溫反應1.5個小時。降溫至-5° C，向反應液滴加由400mL乙腈和600mL乙酸異丙酯組 成的混合溶劑，滴加時間為2小時，析晶，養(yǎng)晶3個小時，過濾，干燥，可得67. 04 g產(chǎn)品，質(zhì) 量收率為83. 8% ;HPLC=99. 65%，單雜彡0· 10%，總雜彡0· 35%。
[0025] 經(jīng)過XRPD測試和顯微鏡檢測可得：本實施例獲得的酮基布洛芬賴氨酸鹽也是為 球形外觀，且XRro譜圖與圖4是一致的。
[0026] 實施例3 將50 g酮基布洛芬原料加入500 mL甲醇中，攪拌加熱至溶清，加入等當量的賴氨酸， 室溫反應3. 5個小時。降溫至-10° C，向反應液滴加由400mL乙腈和600mL乙酸異丙酯組 成的混合溶劑，滴加時間為3小時，析晶，養(yǎng)晶3個小時，過濾，干燥，可得67. 92 g產(chǎn)品，質(zhì) 量收率為84. 9% ;HPLC=99. 6%，單雜彡0. 05%，總雜彡0. 40%。
[0027] 經(jīng)過XRPD測試和顯微鏡檢測可得：本實施例獲得的酮基布洛芬賴氨酸鹽也是為 球形外觀，且XRro譜圖與圖4是一致的。
[0028] 實施例4 將50 g酮基布洛芬原料加入150 mL甲醇中，攪拌加熱至溶清，加入等當量的賴氨酸， 室溫反應3. 5個小時。降溫至-10° C，向反應液滴加由600mL乙腈和400mL乙酸乙酯組成 的混合溶劑，滴加時間為3小時，析晶，養(yǎng)晶5個小時，過濾，干燥，可得68. 24 g產(chǎn)品，質(zhì)量 收率為 85. 3% ;HPLC=99. 70%，單雜彡 0· 10%，總雜彡 0· 30%。
[0029] 經(jīng)過XRPD測試和顯微鏡檢測可得：本實施例獲得的酮基布洛芬賴氨酸鹽也是為 球形外觀，且XRro譜圖與圖4是一致的。
[0030] 實施例5 將50 g酮基布洛芬原料加入200 mL甲醇中，攪拌加熱至溶清，加入等當量的賴氨酸， 室溫反應4個小時。降溫至-15° C，向反應液滴加由400mL乙腈和600mL乙酸乙酯組成的 混合溶劑，滴加時間為5小時，析晶，養(yǎng)晶3個小時，過濾，干燥，可得68. 52 g產(chǎn)品，質(zhì)量收 率為 85. 7% ;HPLC=99. 6%，單雜彡 0·