05%，總雜彡 0· 40%。
[0031] 經(jīng)過XRPD測(cè)試和顯微鏡檢測(cè)可得：本實(shí)施例獲得的酮基布洛芬賴氨酸鹽也是為 球形外觀，且XRro譜圖與圖4是一致的。
[0032] 實(shí)施例6 將50 g酮基布洛芬原料加入200 mL甲醇中，攪拌加熱至溶清，加入等當(dāng)量的賴氨酸， 室溫反應(yīng)2. 5個(gè)小時(shí)。降溫至-20° C，向反應(yīng)液滴加由600mL乙腈和800mL乙酸乙酯組成 的混合溶劑，滴加時(shí)間為2小時(shí)，析晶，養(yǎng)晶3個(gè)小時(shí)，過濾，干燥，可得67. 44 g產(chǎn)品，質(zhì)量 收率為 84. 3% ;HPLC=99. 7%，單雜彡 0· 05%，總雜彡 0· 30%。
[0033] 經(jīng)過XRPD測(cè)試和顯微鏡檢測(cè)可得：本實(shí)施例獲得的酮基布洛芬賴氨酸鹽也是為 球形外觀，且XRro譜圖與圖4是一致的。
[0034] 實(shí)施例7 將50 g酮基布洛芬原料加入100 mL甲醇中，攪拌加熱至溶清，加入等當(dāng)量的賴氨酸， 室溫反應(yīng)2. 5個(gè)小時(shí)。降溫至0° C，向反應(yīng)液滴加由IOOmL乙腈和1000 mL乙酸乙酯組成 的混合溶劑，滴加時(shí)間為5小時(shí)，析晶，養(yǎng)晶1個(gè)小時(shí)，過濾，干燥，可得63. 63 g產(chǎn)品，質(zhì)量 收率為 79. 5% ;HPLC=99. 7%，單雜彡 0· 10%，總雜彡 0· 30%。
[0035] 經(jīng)過XRPD測(cè)試和顯微鏡檢測(cè)可得：本實(shí)施例獲得的酮基布洛芬賴氨酸鹽也是為 球形外觀，且XRro譜圖與圖4是一致的。
[0036] 實(shí)施例8 將50 g酮基布洛芬原料加入100 mL甲醇中，攪拌加熱至溶清，加入等當(dāng)量的賴氨酸， 室溫反應(yīng)2. 5個(gè)小時(shí)。降溫至0° C，向反應(yīng)液滴加由1000 mL乙腈和10 mL乙酸乙酯組成 的混合溶劑，滴加時(shí)間為2小時(shí)，析晶，養(yǎng)晶10個(gè)小時(shí)，過濾，干燥，可得68. 48 g產(chǎn)品，質(zhì)量 收率為 85. 6% ;HPLC=99. 7%，單雜彡 0· 10%，總雜彡 0· 30%。
[0037] 經(jīng)過XRPD測(cè)試和顯微鏡檢測(cè)可得：本實(shí)施例獲得的酮基布洛芬賴氨酸鹽也是為 球形外觀，且XRI3D譜圖與圖4是一致的。
[0038] 實(shí)施例9 將50 g酮基布洛芬原料加入100 mL甲醇中，攪拌加熱至溶清，加入等當(dāng)量的賴氨酸， 室溫反應(yīng)2. 5個(gè)小時(shí)。降溫至0° C，向反應(yīng)液滴加由80 mL乙腈和80 mL乙酸乙酯組成的 混合溶劑，滴加時(shí)間為1小時(shí)，析晶，養(yǎng)晶2個(gè)小時(shí)，過濾，干燥，可得60. 19 g產(chǎn)品，質(zhì)量收 率為 75. 2% ;HPLC=99. 7%，單雜彡 0· 10%，總雜彡 0· 30%。
[0039] 經(jīng)過XRPD測(cè)試和顯微鏡檢測(cè)可得：本實(shí)施例獲得的酮基布洛芬賴氨酸鹽也是為 球形外觀，且XRro譜圖與圖4是一致的。
[0040] 實(shí)施例10 將50 g酮基布洛芬原料加入100 mL甲醇中，攪拌加熱至溶清，加入等當(dāng)量的賴氨酸， 室溫反應(yīng)2. 5個(gè)小時(shí)。降溫至0° C，向反應(yīng)液滴加由1000 mL乙腈和600 mL乙酸乙酯組 成的混合溶劑，滴加時(shí)間為2小時(shí)，析晶，養(yǎng)晶10個(gè)小時(shí)，過濾，干燥，可得71. 48 g產(chǎn)品，質(zhì) 量收率為89. 4% ;HPLC=99. 1%，單雜彡0. 20%，總雜彡0. 90%。
[0041] 經(jīng)過XRro測(cè)試和顯微鏡檢測(cè)可得：本實(shí)施例獲得的酮基布洛芬賴氨酸鹽也是為 球形外觀，且XRro譜圖與圖4是一致的。
[0042] 實(shí)施例11 將50 g酮基布洛芬原料加入200 mL甲醇中，攪拌加熱至溶清，加入等當(dāng)量的賴氨酸， 室溫反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。降溫至10° C，向反應(yīng)液滴加由350mL乙腈和350mL乙酸異丙酯組成 的混合溶劑，滴加時(shí)間為2小時(shí)，析晶，養(yǎng)晶2個(gè)小時(shí)，過濾，干燥，可得66. 5 g產(chǎn)品，摩爾收 率為 83. 1% ;HPLC=99. 70%，單雜彡 0· 10%，總雜彡 0· 30%。
[0043] 經(jīng)過XRro測(cè)試和顯微鏡檢測(cè)可得：本實(shí)施例獲得的酮基布洛芬賴氨酸鹽也是為 球形外觀，且XRro譜圖與圖4是一致的。
[0044] 本方法制備的球形酮基布洛芬賴氨酸鹽具有流動(dòng)性好，分散性好，穩(wěn)定性較好等 特點(diǎn)，較長時(shí)間放置后基本不吸濕，為酮基布洛芬賴氨酸鹽的質(zhì)量穩(wěn)定性提供保障，為制劑 的穩(wěn)定生產(chǎn)提供有力保證；同時(shí)，工藝操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有很強(qiáng)的實(shí)用價(jià)值。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 1) 將酮基布洛芬溶解在甲醇中，加熱使其完全溶解，加入相同摩爾當(dāng)量的賴氨酸，室溫 反應(yīng)1. 5-4小時(shí)；過濾得澄清的反應(yīng)液； 2) -20° (TlO° C下，向步驟1)得到的反應(yīng)液中均勻滴加反溶劑，所述反溶劑是乙腈， 乙酸乙酯，乙酸異丙酯的混合溶劑或者乙腈與乙酸乙酯的混合溶劑或者乙腈與乙酸異丙酯 的混合溶劑； 3) 在步驟2)的溫度下，保溫析晶1~10小時(shí)； 4) 過濾，干燥，制得球形酮基布洛芬賴氨酸鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的制備方法，其特征在于，步 驟1)中酮基布洛芬與甲醇之比為10。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的制備方法，其特征在 于，步驟1)中反溶劑為乙腈與乙酸異丙酯混合溶劑，乙腈與乙酸異丙酯的體積之比為 1:10~10:1〇4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的制備方法，其特征在于，乙 腈與乙酸異丙酯的體積之比為1: 1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的制備方法，其特征在于，步 驟1)中加入的酮基布洛芬原料的HPLC多95%，賴氨酸原料的含量多95%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的制備方法，其特征在于，步 驟2)的滴加溫度為-5° C~5° C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的制備方法，其特征在于，步 驟2)中反溶劑與投料量之比2: f 20:1。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的制備方法，其特征在于，步 驟2)中反溶劑的滴加時(shí)間為1~5小時(shí)。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的制備方法，其特征在于，步 驟2)中反溶劑的滴加時(shí)間為2~3小時(shí)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的制備方法，其特征在于，步 驟1)和步驟2)中使用的甲醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯均為工業(yè)級(jí)。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種球形酮基布洛芬賴氨酸鹽的制備方法，包括如下步驟：1)將酮基布洛芬溶解在甲醇中，加熱使其完全溶解，加入相同摩爾當(dāng)量的賴氨酸，室溫反應(yīng)，過濾得澄清的反應(yīng)液；2)低溫下，向反應(yīng)液中均勻滴加反溶劑，反溶劑是乙腈，乙酸乙酯，乙酸異丙酯的混合溶劑或者乙腈與乙酸乙酯的混合溶劑或者乙腈與乙酸異丙酯的混合溶劑；3)低溫下，保溫析晶1~10小時(shí)；4)過濾，干燥，制得球形酮基布洛芬賴氨酸鹽。本方法有效解決了目前工業(yè)化生產(chǎn)對(duì)設(shè)備要求苛刻，產(chǎn)品穩(wěn)定性差以及收率較低等難題，制得的產(chǎn)品具有穩(wěn)定好，流動(dòng)性好，分散性好等特點(diǎn)，為制劑的穩(wěn)定生產(chǎn)提供有力保證；同時(shí)，工藝操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有很強(qiáng)的實(shí)用價(jià)值。
【IPC分類】A61P19/02, A61P19/06, C07C59/84, C07C229/26, C07C227/18, A61K31/198, C07C51/41, A61K31/192, A61P29/00
【公開號(hào)】CN104987287
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510311676
【發(fā)明人】張東亞, 唐祁勻, 李海峰, 湯紅葉, 劉柏榮, 茅健, 袁小騰, 宋衛(wèi)民, 鄭志娟, 黃嵩松, 譚興志, 何康永, 于振鵬
【申請(qǐng)人】上?，F(xiàn)代制藥海門有限公司, 上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司
【公開日】2015年10月21日
【申請(qǐng)日】2015年6月10日