R(+)-硫辛酸-l-賴氨酸鹽的新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及藥物化合物的多晶形物，更具體地說，涉及R(+)-硫辛酸-L-賴氨酸鹽 的一種新晶型，以及該新晶型的制備方法。本發(fā)明還涉及包含該晶型的藥用組合物在制備 治療糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的感覺異常的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，病變可累計中樞神經(jīng)和 周圍神經(jīng)，尤其是糖尿病并發(fā)的周圍神經(jīng)病變引起感覺異常，即：Diabetes Peripheral Neuropathy，DPN尤為常見，且嚴重影響患者的生活質(zhì)量。臨床上糖尿病患者并發(fā)周圍神經(jīng) 病變時，早期出現(xiàn)肢端感覺異常和痛覺過敏，隨后有痛覺遲鈍現(xiàn)象，晚期可表現(xiàn)為肌張力下 降，肌力減弱，甚至萎縮、癱瘓等運動神經(jīng)病變的癥狀。DPN發(fā)病機理是多因素共同作用的結(jié) 果，諸如代謝紊亂，血管損害，神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏，氧化應(yīng)激和免疫損傷因素等。可以預(yù)見， 隨著我國糖尿病患病率不斷上升，由其引發(fā)的神經(jīng)病變比例也將顯著提高。
[0003] 硫辛酸化學(xué)名為（± ) -1，2-二硫戊環(huán)-3-戊酸，被稱為"萬能抗氧化劑"，能消除 加速老化和致病等自由基，螯合金屬離子，再生其他抗氧化劑等作用。自然界動植物組織 中，硫辛酸常與蛋白質(zhì)分子中的賴氨酸殘基e-氨基共價結(jié)合，以酰胺鍵形式存在。在治療 DPN領(lǐng)域，其通過阻抑神經(jīng)內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速 度，增加神經(jīng)的鈉鉀ATP酶活性等機制，改善糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀。從硫辛酸的化學(xué)結(jié) 構(gòu)分析，二硫戊環(huán)的3號碳原子不對稱中心的存在，產(chǎn)生了兩種相應(yīng)的R型(右旋）和S型 (左旋）對映異構(gòu)體，已顯示這兩種對映異構(gòu)體具有不同的藥理活性和藥代性質(zhì)。
[0004] 目前，硫辛酸在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，被開發(fā)成各種藥物和保健品。我國市場上治療糖 尿病并發(fā)神經(jīng)病變的藥物，已有德國進口的硫辛酸注射液（奧力寶)，規(guī)格300mg :12mL。國 內(nèi)廠家例如亞寶藥業(yè)生產(chǎn)的亞寶力舒注射液，以及其他廠家開發(fā)的硫辛酸片劑、膠囊劑等。 目前上市藥品采用的都是以消旋的硫辛酸來進行的。
[0005] 雖然右旋硫辛酸在藥效功能方面強于左旋體，是硫辛酸發(fā)揮功效的主要成分。但 是，右旋硫辛酸理化性質(zhì)缺陷也給制劑帶來困難，例如，1)熔點低，為40°C左右，低于消旋體 熔點60°C;2)對光和熱不穩(wěn)定，易發(fā)生聚合和降解，產(chǎn)生粘性膠狀物，壓制片劑時易粘沖；3) 水溶性差，難于制成注射液等等。因此，國內(nèi)外研究將其制備藥用鹽形式，以改善藥劑性質(zhì)。
[0006] 本發(fā)明公開了一種R(+)_硫辛酸-L-賴氨酸鹽的新晶型I。R(+)_硫辛酸-L-賴 氨酸鹽的化學(xué)名為R ( + )-1,2-二硫戊環(huán)-3-戊酸L(+)-2,6-氨基己酸（1:1)，結(jié)構(gòu)式如 下所示。
[0007]
經(jīng)文獻檢索發(fā)現(xiàn)，水溶性硫辛酸賴氨酸鹽是已知的。賴氨酸作為含有有機堿的鹽，在生 理學(xué)上也具有一定意義。a-硫辛酸賴氨酸鹽在FR4680M被描述。注射劑中含硫辛酸賴氨 酸鹽在EP318891描述。據(jù)FR4680M，a-硫辛酸賴氨酸鹽為略帶苦味的黃色粉末，其熔點為 153°C，有用的是描述用在中毒綜合征的治療和食欲缺乏阻礙。雖然對制造方法沒有任何記 載，但是從將賴氨酸和a -硫辛酸融入水中，并通過干燥濃縮硬化生成鹽，可推斷其用冷凍 干燥的方式。另外，西班牙專利號313056描述了將等物質(zhì)的量的DL-賴氨酸和a -硫辛酸 在水體系中反應(yīng)，通過冷凍或噴霧干燥得到a -硫辛酸DL-賴氨酸鹽，其恪點160_164°C。 中國專利200610019943. 4披露了右旋賴氨酸的一系列氨基酸鹽，成鹽后的硫辛酸的熔點 高達190-200°C左右，一定程度上增加了熱穩(wěn)定性。
[0008] 本領(lǐng)域技術(shù)人員都熟知，同一藥物的不同晶型，在晶體結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性，溶解，溶出性 能，可生產(chǎn)性和生物利用度等方面都會產(chǎn)生顯著差異，對藥物療效及可開發(fā)性產(chǎn)生重要影 響。雖然上述外消旋的硫辛酸賴氨酸是已知的，但其制備過程繁瑣，晶型狀態(tài)也不能很好解 決制劑中的困難。為此，本發(fā)明人經(jīng)過研究摸索，獲得了一種新型的R(+) _硫辛酸-L-賴氨 酸鹽的晶型物，改善了理化性質(zhì)，解決了劑型制備過程中的困難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的R(+)_硫辛酸-L-賴氨 酸鹽的新晶型，及其制備方法。本發(fā)明還涉及包含該晶型的藥用組合物在制備治療糖尿病 周圍神經(jīng)病變引起的感覺異常的藥物中的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明提供了一種R(+)_硫辛酸-L-賴氨酸鹽的晶型I，其PXRD圖譜中，輻射 源為 CuKa 工，在 2 9 值為 5. 102、7. 589、10. 072、12. 549、15. 036、16. 688、18. 627、19. 356、 25. 064、27. 611處有衍射峰，其中2 0值誤差范圍為±0. 2。
[0011] 本發(fā)明提供的R(+)_硫辛酸-L-賴氨酸鹽的晶型I的熔點為185-188°C。
[0012] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解的，本發(fā)明所列的各種晶型數(shù)據(jù)，由于受到檢測設(shè)備及 條件等各種因素的影響，同一種晶型所測得的X射線粉末衍射圖譜的出峰位置或者強度會 存在一定差異，因此，本發(fā)明晶型的X射線粉末衍射圖譜中的衍射峰Angle值的實驗誤差可 謂 ±0. 2。
[0013] 更具體地，R(+)-硫辛酸-L-賴氨酸鹽的晶體I的X衍射圖譜如附圖1所示。
[0014] 本發(fā)明進一步提供了上述R(+)_硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I的制備方法，其包含 如下步驟： (1) 在40-80°C將R (+)_硫辛酸溶于乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑中； (2) 滴加L-賴氨酸的含水乙醇溶液，保溫反應(yīng)2h，趁熱過濾； (3) 濾液降溫至O-KTC，攪拌析晶3-5h，過濾干燥，即可。
[0015] 優(yōu)選地，步驟1中，反應(yīng)溫度選自55-60 °C。
[0016] 優(yōu)選地，步驟1中，混合溶劑中乙醇/乙酸乙酯的體積比為1 :0. 5-1. 5,優(yōu)選體積 比為1:1. 2 ;該混合溶劑的體積是R (+)-硫辛酸重量的3-10倍，優(yōu)選5-8倍，單位mL/g。
[0017] 優(yōu)選地，步驟2中的R(+)_硫辛酸：L_賴氨酸的摩爾比為1:1-1. 5 ;更佳地， R(+)_硫辛酸：L-賴氨酸的摩爾比為1:1. 1。
[0018] 優(yōu)選地，步驟2中的含水乙醇溶液，是指含水量在5-10%的乙醇溶液，更佳地，選擇 含水量為10%的，即為90%體積分數(shù)的乙醇溶液。
[0019] 本發(fā)明還提供了另外一種制備高純度的R(+)_硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I的制備 方法，采用硫辛酸鈉鹽與L-賴氨酸鹽酸鹽的鹽置換反應(yīng)，過濾除去中和反應(yīng)沉淀出的氯化 鈉，濾液中滴加特定的不良溶劑，可獲得高純度的晶體。具體步驟如下： (a) 室溫下，在R(+)-硫辛酸的乙醇溶液中加入乙醇鈉，攪拌溶解，過濾，得到R(+)-硫 辛酸鈉的乙醇溶液，備用； (b) 將L-賴氨酸鹽酸鹽懸浮于適量體積的丙酮中，控制溫度55-60°C，攪拌下，滴加步 驟a得的R(+)-硫辛酸鈉溶液，滴畢后，保溫攪拌2-4h，趁熱過濾； (c) 濾液中加入酯類溶劑如，乙酸異丁酯，乙酸異丙酯，或者醚類溶劑，如異丙醚，甲基 叔丁基醚，然后降溫至O-KTC，攪拌析晶3-5h，過濾干燥，即可。
[0020] 進一步地，上述步驟中，R(+)_硫辛酸：乙醇鈉：L-賴氨酸鹽酸鹽的摩爾比為：1: (1-1.3) :(1-1. 3)，更佳地，R(+)_硫辛酸：乙醇鈉：L-賴氨酸鹽酸鹽的摩爾比為I :1. 1 :1. 05〇
[0021 ] 優(yōu)選地，步驟a中，乙醇體積是R (+)-硫辛酸重量的3-5倍，單位mL/g，步驟b中， 丙酮體積是L-賴氨酸鹽酸鹽重量的4-6倍，單位mL/g。
[0022] 進一步優(yōu)選地，步驟c中所用的析晶溶劑為乙酸異丁酯或甲基叔丁基醚，該析晶 溶劑體積是硫辛酸重量的2-4倍，單位mL/g ;降溫析晶的溫度為4-8°C ;攪拌析晶的時間為 3h〇
[0023] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，含有R(+)_