硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I和藥用輔 料。本發(fā)明的藥物組合物可通過本領(lǐng)域公知的常規(guī)藥用輔料通過常規(guī)的方法制得。
[0024] 本發(fā)明還提供所述的藥物組合物固體制劑或注射制劑的形式，例如片劑、栓劑、顆 粒劑、膠囊劑、微囊劑、丸劑、膏劑、注射液(水針或輸液)、凍干粉針劑、乳劑、混懸劑或溶膠 劑等。
[0025] 對于固體制劑而言，常規(guī)的藥用輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。填充 劑包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素；粘合劑包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素；崩解 劑包括交聯(lián)纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代的羥丙甲基纖維素；潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石 粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鎂、微粉硅膠、滑石粉等；藥用輔料還包括著色劑、甜味劑等等。
[0026] 對于注射制劑而言，賦形劑可以是乳糖、葡萄糖、甘露醇、水解明膠、甘氨酸、右旋 糖苷等(凍干制劑時使用)，以及其中的一種或幾種；抗氧化劑可以為氨基酸或其鹽、亞硫酸 鹽、硫代硫酸鹽，以及其中的一種或幾種；酸堿調(diào)節(jié)劑可以選自磷酸、乳酸、鹽酸、枸櫞酸以 及氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或幾種；滲透壓調(diào)節(jié)劑則可以是氯化鈉或葡萄糖；金屬離 子絡(luò)合劑為依地酸鈣鈉或依地酸二鈉。
[0027] 進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供所述的藥物組合物為片劑、顆粒劑或膠囊劑的形式。其 中的片劑可以是普通片劑、分散片、泡騰片、緩釋片、控釋片或腸溶片，膠囊劑可以是普通膠 囊、緩釋膠囊、控釋膠囊或腸溶膠囊。
[0028]本發(fā)明所提供的R(+)_硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I，經(jīng)對比試驗研究發(fā)現(xiàn)，具有原 料藥穩(wěn)定性更高、做成制劑后溶出率高、制劑工藝簡單等優(yōu)點。
【附圖說明】
[0029] 圖I R(+) _硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I的XRPD圖。
【具體實施方式】
[0030] 下面結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步地的說明。
[0031] 實施例1 R(+)_硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I的制備 在55-60°C溫度下，將R(+)_硫辛酸（20. 6g，0.1mol)溶于乙醇52mL和乙酸乙酯52mL 的混合溶劑中；滴加L-賴氨酸（14. 6g，0.1mol)的95%乙醇溶液40mL，滴畢，保溫反應(yīng)2h，趁 熱過濾；濾液降溫至O-KTC，攪拌析晶3h，過濾干燥，即得黃色結(jié)晶固體約33. lg，收率94%， HPLC 純度 99. 55%。熔點 185-186°C。
[0032] 實施例2 R(+)_硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I的制備 在55-60°C溫度下，將R (+)-硫辛酸（20. 6g，0.1mol)溶于乙醇75mL和乙酸乙酯90mL的 混合溶劑中；滴加L-賴氨酸（17. 5g，0. 12mol)的90%乙醇溶液50mL，滴畢，保溫反應(yīng)2h，趁 熱過濾；濾液降溫至O-KTC，攪拌析晶5h，過濾干燥，即得黃色結(jié)晶固體約32. 7g，收率92%， HPLC 純度 99. 60%。熔點 185-186°C。
[0033] 實施例3 R(+)_硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I的制備 室溫下，在R(+)_硫辛酸（41.2g，0.2mol)的乙醇溶液120mL中加入乙醇鈉（15g， 0. 22mol)，攪拌溶解，過濾，得到R(+)_硫辛酸鈉的乙醇溶液，備用；將L-賴氨酸鹽酸鹽 (38. 4g，0. 21mol)懸浮于丙酮150mL中，控制溫度55-60°C，攪拌下，滴加R(+)_硫辛酸鈉溶 液，滴畢后，保溫攪拌2h，趁熱過濾；濾液中加入乙酸異丁酯85mL，然后降溫至4°C，攪拌析 晶3h，過濾干燥，即得黃色結(jié)晶固體約64. 8g，收率92%，HPLC純度99. 86%。熔點187-188°C。
[0034] 實施例4 R(+)_硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I的制備 室溫下，在R (+)-硫辛酸（41. 2g，0. 2mol)的乙醇溶液206mL中加入乙醇鈉（15g， 0. 22mol)，攪拌溶解，過濾，得到R(+)_硫辛酸鈉的乙醇溶液，備用；將L-賴氨酸鹽酸鹽 (38. 4g，0. 21mol)懸浮于丙酮180mL中，控制溫度55-60°C，攪拌下，滴加R(+)_硫辛酸鈉溶 液，滴畢后，保溫攪拌2h，趁熱過濾；濾液中加入乙酸異丁酯165mL，然后降溫至8°C，攪拌析 晶3h，過濾干燥，即得黃色結(jié)晶固體約64. lg，收率91%，HPLC純度99. 82%。熔點187-188°C。
[0035] 實施例5 晶型的對比實施例 對比物1 參考西班牙專利號313056文獻(xiàn)中的方法，將消旋硫辛酸10g，與等摩爾量的賴氨酸 7. 2g，在50-60°C溫度下，水相攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢，過濾，濾液真空濃縮至原水溶液體積的 1/5,置于凍干機中冷凍干燥得到對比物1，黃色粉末10. 3g，收率60%，熔點80-82°C。
[0036] 對比物2 參考中國專利200610019943. 4文獻(xiàn)，將右旋硫辛酸10g，L-賴氨酸7. 2g，乙醇70mL投 入反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)2h后，減壓蒸去3/4溶劑，溶液于5-KTC冷卻結(jié)晶，過濾，80°C下干燥 6h，得對比物2,黃色粉末15. 5g，收率90. 1%，熔點197-198°C。
[0037] 實施例6 R⑴-硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I的表征 通過X-射線方法（中國藥典2010年版二部附錄F X射線粉末衍射法)，將上述實施 例制得的R(+)-硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I置于粉末衍射儀（Thermo X'TRA型X射線衍射 儀)上，用Cu-K a 40kV~40mA X-射線輻射，以8度/分的掃描速度在3~50度2 0進(jìn)行 掃描。通過差熱分析（DSC)法，在NETZSCH DSC 204型差熱分析儀上，以10°C/min升溫速 率，在30-300°C溫度范圍內(nèi)掃描。X衍射圖譜詳見附圖1。
[0038] 實施例7R(+)-硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I的穩(wěn)定性評價 將制得的對比1，對比2,本發(fā)明晶型I開展影響因素試驗、加速穩(wěn)定性試驗，試驗方法 參見《中國藥典（2010)》第二部附錄XIXC《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》。
[0039] (一)、影響因素試驗 1.高溫試驗：取對比物1，對比物2,以及本發(fā)明晶型I，于60°C溫度下放置10天，于 第5天和第10天取樣，測定各項指標(biāo)與0時樣品進(jìn)行比較，試驗結(jié)果見下表。
[0040] 2.高濕試驗：取對比物1，對比物2,以及本發(fā)明晶型I，于RH75%下放置10天，于 第5天和第10天取樣，測定各項指標(biāo)與0天樣品進(jìn)行比較，試驗結(jié)果見下表。
[0041] 3.強光照射試驗：取對比物1，對比物2,以及本發(fā)明晶型I，于照度為 (4500±500)lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，測定各項指標(biāo)與0時樣品進(jìn) 行比較，試驗結(jié)果見下表。
[0042]
(二）加速穩(wěn)定性試驗： 將對比物1，對比物2,以及本發(fā)明晶型I在恒溫恒濕箱中進(jìn)行6個月的加速穩(wěn)定性試 驗。試驗條件是：40°C/75%相對濕度（RH)，分別于0、1、2、3、6個月取樣，進(jìn)行純度和雜質(zhì)檢 驗(高效液相色譜法）以及XRH)表征，結(jié)果見下表。
[0043] 由上表結(jié)果可知，R(+)_硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I的穩(wěn)定性強于對比的晶型。 特別是在高溫、高濕條件下，R(+)_硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I的穩(wěn)定性具有較為明顯的提 尚。
[0044] 實施例8R⑴-硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I片劑 R(+)-硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I 300g(以硫辛酸重量計） 精氨酸 15g 預(yù)膠化淀粉 100g 低取代的羥丙基纖維素 30g 微晶纖維素 150g 聚維酮K30 適量 硬脂酸鎂 2g 共制備 1000片 制備工藝：取處方量的R(+)_硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I、精氨酸、預(yù)膠化淀粉、低取代 的羥丙基纖維素、微晶纖維素，分別經(jīng)100目篩過篩，混合均勻；以3%的聚維酮K30水溶液 溶液作潤濕劑，20目篩制粒，干燥(水分控制2. 0%以下)，18目篩整粒；混入處方量的硬脂酸 鎂，壓片即得。
[0045] 實施例9 R(+) _硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I片劑 R(+)-硫辛酸-L-賴氨酸鹽晶型I 300g (以硫辛酸重量計） 精氨酸 15g 微晶纖維素 250g 羧甲基