環(huán)烷基甲酸酯化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種環(huán)烷基甲酸酯化合物的制備方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 環(huán)烷基甲酸酯化合物是一類非常重要的羰基化合物，其骨架廣泛存在于許多具有 生物活性的天然產(chǎn)物和藥物中。因其特殊的生理活性和藥性，一直以來(lái)都是有機(jī)化學(xué)家和 藥物化學(xué)家的研究熱點(diǎn)。環(huán)烷基甲酸酯化合物可用于治療胃腸道痙攣、腸易激綜合征、原發(fā) 性高血壓及心力衰竭等疾病的藥物。環(huán)烷基甲酸酯化合物的傳統(tǒng)制備方法包括鹵代環(huán)烷烴 化合物與醇化合物的羰基化反應(yīng)或是環(huán)烷基甲酸化合物與醇化合物的酯化反應(yīng)等等。盡管 這些方法能夠制備得到目標(biāo)產(chǎn)物，但是反應(yīng)所使用的起始原料比較復(fù)雜，條件也比較繁瑣， 反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性普遍比較低，選擇性也不是很好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的問題在于提供一種簡(jiǎn)單、原子經(jīng)濟(jì)性高并且適用范圍廣的環(huán)烷 基甲酸酯化合物的制備方法。
[0004] 本發(fā)明所提供的技術(shù)方案具體如下：
[0005] -種環(huán)烷基甲酸酯化合物的制備方法，包括以下步驟：在反應(yīng)器中加入鈀鹽、膦配 體、環(huán)烷烴化合物、有機(jī)溶劑、醇化合物和過氧化物，混合均勻，然后將反應(yīng)器放入高壓反應(yīng) 釜中，在一氧化碳?xì)夥铡?0~120°C條件下反應(yīng)16~24小時(shí)，隨后分離并純化，即得到環(huán)烷 基甲酸酯化合物，其反應(yīng)式為：
[000^
[0007] 其中，R1-H為環(huán)烷烴化合物，R2OH為醇化合物。
[0008] 所述的環(huán)烷烴化合物、醇化合物、鈀鹽、膦配體和過氧化物的摩爾量之比為50~ 70 :1 :0. 01 ~0. 05 :0. 02 ~0. 10 :1. 8 ~2. 0。
[0009] 所述的鈀鹽為氯化鈀、醋酸鈀或三（二亞芐基丙酮）二鈀。
[0010] 所述的有機(jī)溶劑為1，2-二氯乙烷或乙腈。
[0011] 所述的環(huán)烷烴化合物為環(huán)己烷或環(huán)戊烷。
[0012] 所述的醇化合物為苯甲醇、2-甲基苯甲醇、3-甲基苯甲醇、4-甲基苯甲醇、4-甲 氧基苯甲醇、4-氟苯甲醇、4-氯苯甲醇、4-溴苯甲醇、4-三氟甲基苯甲醇、4-苯基苯甲醇、 4-羥甲基苯甲酸甲酯、1，4_苯二甲醇、2-萘甲醇、1-萘甲醇、1-苯基乙醇、（S)-(-)-1-苯乙 醇、（R)-(+)-1-苯乙醇、2-苯基乙醇、乙醇或正丁醇。
[0013] 所述的反應(yīng)器為聚四氟乙烯管。
[0014] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：
[0015] 本發(fā)明所用反應(yīng)物都廉價(jià)易得，反應(yīng)條件非常簡(jiǎn)單，原子經(jīng)濟(jì)性很高，并且可以選 擇性非常高地實(shí)現(xiàn)環(huán)烷烴化合物與醇化合物的氧化羰基化反應(yīng)，從而得到環(huán)烷基甲酸酯化 合物。本方法可以簡(jiǎn)單地制備出具有廣泛應(yīng)用的治療胃腸道痙攣和腸易激綜合征的藥物雙 環(huán)維林的前體。本發(fā)明在藥物合成，天然產(chǎn)物等的合成中有很多的應(yīng)用潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面的實(shí)施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制 本發(fā)明。本發(fā)明所用原料均為已知化合物，可由市場(chǎng)購(gòu)得，或可采用本領(lǐng)域已知的方法合 成。
[0017] 實(shí)施例1
[0018] 在聚四氟乙烯管中加入氯化鈀（O.Olmmol)、三苯基膦（0.02mmol)、環(huán)己烷 (I. 5mL)、1，2-二氯乙燒（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和過氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合 均勻，然后將聚四氟乙烯管放入高壓反應(yīng)釜中，體系置換為5個(gè)大氣壓的一氧化碳?xì)夥?，?IKTC下反應(yīng)20小時(shí)；停止反應(yīng)，柱層析得產(chǎn)品環(huán)己甲酸芐酯化合物。（使用其他的常規(guī)分 離純化的方法也可以得到產(chǎn)品。）
[0019] 實(shí)施例2
[0020] 在聚四氟乙烯管中加入醋酸鈀（O.Olmmol)、三苯基膦（0.02mmol)、環(huán)己烷 (I. 5mL)、1，2-二氯乙燒（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和過氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合 均勻，然后將聚四氟乙烯管放入高壓反應(yīng)釜中，體系置換為5個(gè)大氣壓的一氧化碳?xì)夥?，?120°C下反應(yīng)18小時(shí)。停止反應(yīng)，柱層析得產(chǎn)品環(huán)己甲酸芐酯化合物。
[0021] 實(shí)施例3
[0022] 在聚四氟乙烯管中加入三（二亞芐基丙酮）二鈀（0. 005mmol)、三苯基膦 (0. 02mmol)、環(huán)己燒（1.5mL)、l，2_ 二氯乙燒（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和過氧化二叔丁 基（0. 36_〇1)，將聚四氟乙烯管放入高壓反應(yīng)釜中，體系置換為5個(gè)大氣壓的一氧化碳?xì)?氛，在KKTC下反應(yīng)16小時(shí)。停止反應(yīng)，柱層析得產(chǎn)品環(huán)己甲酸芐酯化合物。
[0023] 實(shí)施例4
[0024] 在聚四氟乙烯管中加入氯化鈀（O.Olmmol)、三苯基膦（0.02mmol)、環(huán)己烷 (I. 5mL)、乙腈（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和過氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合均勾，然后 將聚四氟乙烯管放入高壓反應(yīng)釜中，體系置換為5個(gè)大氣壓的一氧化碳?xì)夥眨?0°C下反 應(yīng)24小時(shí)。停止反應(yīng)，柱層析得產(chǎn)品環(huán)己甲酸芐酯化合物。
[0025] 實(shí)施例5
[0026] 在聚四氟乙烯管中，加入氯化鈀（O.Olmmol)、三苯基膦（0.02mmol)、環(huán)戊烷 (I. 5mL)、1，2-二氯乙燒（0. 5mL)、苯甲醇（0. 20mmol)和過氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合 均勻，然后將聚四氟乙烯管放入高壓反應(yīng)釜中，體系置換為5個(gè)大氣壓的一氧化碳?xì)夥眨?IKTC下反應(yīng)22小時(shí)；停止反應(yīng)，柱層析得產(chǎn)品環(huán)戊甲酸芐酯化合物。
[0027] 實(shí)施例 6-24
[0028] 實(shí)施例6-24中除了使用的醇化合物不同外，其他反應(yīng)條件相同，具體為：在聚四 氟乙稀管中，加入氯化鈀（0.0 lmmol)、三苯基膦（0. 02mmol)、環(huán)己燒（1.5mL)、l，2_二氯乙 燒（0. 5mL)、醇化合物（0. 20mmol)和過氧化二叔丁基（0. 36mmol)，混合均勾，然后將聚四氟 乙烯管放入高壓反應(yīng)釜中，體系置換為5個(gè)大氣壓的一氧化碳?xì)夥?，在IKTC下反應(yīng)24小 時(shí)。停止反應(yīng)，柱層析得產(chǎn)品環(huán)己甲酸酯化合物。
[0029] 性能測(cè)試
[0030] 所有實(shí)施例所得到的產(chǎn)品都通過核磁共振譜和高分辨質(zhì)譜得到了印證。具體如 下：
[0031] 實(shí)施例 1-4 核磁及高分辨,H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 38-7. 29 (m，5H), 5. 11 (s， 2H), 2. 35 (tt, J = 11. 4, 3. 6Hz, 1H), I. 95-1. 91 (m, 2H), I. 77-1. 73 (m, 2H), I. 65-1. 62 (m, 1H), I. 5卜I. 41(m, 2H), I. 33-1. 16(m, 3H). 13C 匪R(101MHz，CDC13) δ 175. 9, 136. 3, 128. 5 ,128. 0, 127. 9, 65. 9, 43. 2, 29. Ο, 25. 7, 25. 4. HRMS (EI) calcd for C14H18O2 [M] +:218. 1307 ； Found:218. 1303。
[0032] 實(shí)施例 5 核磁及高分辨：? NMR(400MHz, CDCl3) δ 7· 39-7. 30 (m, 5H), 5· 12 (s, 2H)， 2· 79 (q，J = 8Hz，1Η)，L 95-1. 86 (m，2Η)，L 85-1. 77 (m，2Η)，L 75-1. 65 (m，2Η)，L 61-1. 53 ( m，2Η) · 13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 176. 6, 136. 3, 128. 5, 128. 0, 128. 0, 66. 0, 43. 8, 30. 0, 25. 8 .HRMS (EI) calcd for C13H16O2 [M]+ : 204. 1150 ；Found:204. 1149〇
[0033] 實(shí)施例 6 核磁及高分辨：? NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 32-7. 30(m, 1H), 7. 25-7. 18 (m, 3H), 5. 11 (s, 2H), 2. 39-2. 31 (m, 4H), I. 94-1. 91 (m, 2H), I. 77-1. 73 (m, 2H), I. 65-1. 63 (m, 1H), I. 50-1. 41 (m, 2H), I. 32-1. 16(m, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 175. 9, 136. 9, 13 4. I, 130. 3, 129. 0, 128. 3, 125. 9, 66. 4, 43. 2, 29. 0, 25. 7, 25. 4, 18. 9. HRMS (EI) calcd for C15H20O2 [M] +:232. 1463 ;Found :232. 1459。
[0034] 實(shí)施例 7 核磁及高分辨：? NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 25 (m, 1H)，7. 15-7. 12 (m, 3H)，5· 07 (s，2H)，2· 39-2. 31 (m，4H)，I. 95-1. 91 (m，2H)，I. 77-1. 73 (m，2H)，I. 65-1. 62 (m ，lH)，1.5hl.41(m，2H)，1.32-1.16(m，3H).13CMMR(101MHz，CDCl 3)Sl76.0，138.1，136 .I, 128. 8, 128. 7, 128. 4, 125. 0, 65. 9, 43. 2, 29. 0, 25. 7, 25. 4, 21. 4. HRMS (EI) calcd for C15H20O2 [M] +:232. 1463 ；Found :232. 1465 〇
[0035] 實(shí)施例 8 核磁及高分辨=1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 24 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 16 (d, J = 7. 6Hz, 2H), 5. 06 (s, 2H), 2. 37-2. 30 (m, 4H), I. 94-1. 90 (m, 2H), I. 76-1. 72 (m, 2H), I. 65-1. 62 (m, 1H), I. 50-1. 40 (m, 2H), I. 32-1. 15 (m, 3H). 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 176. 0, 137. 9, 133. 2, 129. 2, 128. I, 65. 8, 43. 2, 29. 0, 25. 7, 25. 4, 2L 2. HRMS (EI) calcd for C15H20O2 [M]+ : 232. 1463 ；Found:232. 1461 〇
[0036] 實(shí)施例 9 核磁及高分辨=1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 28 (d，J = 8. 4Hz, 2H), 6. 88 (d, J = 8. 8Hz, 2H), 5. 04 (s, 2H), 3. 80 (s, 3H), 2. 32 (tt, J = 11. 2, 3. 6Hz, IH )，I. 92-1. 89 (m, 2H)，I. 76-1. 72 (m, 2H)，I. 64-1. 62 (m, 1H)，I. 49-1. 39 (m, 2H)，I. 31-1. 15 (m ，3H). 13C NMR(101MHz，CDCl3) δ 176. 0, 159. 4, 129. 8, 128. 4, 113. 8, 65. 7, 55. 2, 43. 2, 29. 0， 25. 7, 25. 4. HRMS (EI) calcd for C15H20O3 [M]+ : 248. 1412 ；Found:248. 1407〇
[0037] 實(shí)施例 10 核磁及高分辨：? NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 35-7. 30 (m, 2H), 7. 07-7 .01 (m, 2H), 5. 07 (s, 2H), 2. 34(tt, J = 11. 2, 3. 6Hz, 1H), I. 94-1. 90 (m, 2H), I. 77-1. 73( m, 2H), I. 66-1. 62(m, 1H), I. 49-1. 40(m, 2H), I. 33-1. 16(m, 3H). 13C 匪R(101MHz, CDCl3) δ 175. 9, 162. 5 (d, Jc F= 247. 5Hz) 132. I (d, J c F= 3. 0Hz) , 129. 9 (d, J c F = 8. 1Hz)，115. 4 (d, Jcf= 22.2Hz) ,65. 2, 43. I, 28. 9, 25. 7, 25. 4. 19F 匪R (377MHz, CDCl3) δ-114. 0. HRMS(EI)calcd for C14H17FO2[Μ]+ :236. 1213 ；Found:236. 1216〇
[0038] 實(shí)施例 11 核磁及高分辨=1H NMR(400MHz，CDC13) δ 7. 33(d，J = 8. 4Hz, 2H), 7. 27 (d, J = 9. 2Hz, 2H), 5. 06 (s, 2H), 2. 34 (tt, J = 11.2,3. 6Hz, 1H), L 94-1. 90 (m, 2H), I. 77-1. 72 (m, 2H), I. 66-1. 61 (m, 1H), I. 50-1. 40 (m, 2H), I. 33-1. 16 (m, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 175. 7, 134. 8, 133. 9, 129. 3, 128. 7, 65. 0, 43. I, 29. 0, 25. 7, 25. 4. HRM S(EI)calcd for C14H17ClO2[M]+ :252. 0917 ；Found:252. 0921 〇
[0039] 實(shí)施例 12 核磁及高分辨=1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.48 (d，J = 8. 4Hz, 2H), 7. 22 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 5. 05 (s, 2H), 2. 34 (tt, J = 11. 4, 3. 6Hz, 1H), L 94-1. 90 (m, 2H), I. 77-1. 72 (m, 2H), I. 66-1. 61 (m, 1H), I. 50-1. 40 (m, 2H), I. 33-1. 16 (m, 3H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 175. 7, 135. 3, 131. 6, 129. 6, 122. 0, 65. 0, 43. I, 28. 9, 25. 7, 25. 4. HRM S(EI)calcd for C14H17BrO2[M]+ :296. 0412 ；Found:296. 0417〇
[0040] 實(shí)施例 13 核磁及高分辨=