氨基醇類化合物、其制備方法、包含此類化合物的藥物組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種氨基醇類化合物和其制備 方法、藥物組合物及醫(yī)療用途，特別是在治療常染色體顯性多囊腎病中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 常染色體顯性多囊腎?。╝utosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)是最常見的遺傳性腎臟病，發(fā)病率約為1/400~1/1000,我國目前約有 150~300萬患者。ADPKD主要表現(xiàn)為雙側(cè)腎臟出現(xiàn)無數(shù)大小不一的囊腫，囊腫類似于良性 腫瘤，進(jìn)行性增大，最終破壞腎臟的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致終末期腎功能衰竭。60歲以上患者中 有50%進(jìn)展至尿毒癥，占終末期腎衰竭病因的5~10%。除累及腎臟外，ADPKD還可伴有肝 囊腫、胰腺囊腫、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、心臟瓣膜異常等。作為遺傳性疾病，患者子女有50%的患病概 率。至今仍無有效方法治療ADPKD，也無延緩疾病進(jìn)展的治療藥物，臨床上多以降壓、止痛等 對(duì)癥支持治療為主，疾病進(jìn)展至終末期后采用透析或腎移植治療，給患者家庭及社會(huì)都帶 來沉重負(fù)擔(dān)。美國每年用于多囊腎病診療和護(hù)理的費(fèi)用高達(dá)20億美元。
[0003] 因此，研發(fā)多囊腎病治療藥物具有重大的科學(xué)價(jià)值、社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
[0004] 組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs)通過調(diào)控與DNA結(jié)合的組蛋 白乙?；癄顟B(tài)，調(diào)控DNA的轉(zhuǎn)錄活性。HDAC過度激活使基因表達(dá)失控，導(dǎo)致包括腫瘤在內(nèi)的 多種增生性疾病的發(fā)生。近年來的研究發(fā)現(xiàn)多囊腎組織中組蛋白去乙?；傅谋磉_(dá)和活性 均出現(xiàn)異常升高。
[0005] 近年來的研究顯示，采用HDAC抑制劑（HDACi )調(diào)控HDACs的活性，能改善異常增 生的細(xì)胞內(nèi)組蛋白的低乙?；癄顟B(tài)，使受抑的腫瘤抑制基因得到表達(dá)，起到抑制增殖、誘導(dǎo) 凋亡的抗腫瘤作用。其中SAHA (Vorinostat)作為治療皮膚T細(xì)胞淋巴癌的治療藥物已被 FDA批準(zhǔn)上市。2009年，有學(xué)者在化合物篩查中發(fā)現(xiàn)HDACs抑制劑TSA和VPA能夠減輕多 囊腎病動(dòng)物的腎臟囊腫形成。但TSA和VPA存在副作用較大、半衰期短、生物利用度低等缺 點(diǎn)。已獲準(zhǔn)上市的SAHA也會(huì)導(dǎo)致納差、消瘦、靜脈血栓形成、心源性猝死、胃腸道反應(yīng)等，僅 能作為抗腫瘤藥物，而無法用于良性疾病--多囊腎病的治療。
[0006] 另外有研究顯示，鞘鞍醇磷酸酯（3口11；[1^08；[116-111108口3七6,51?)結(jié)構(gòu)與54撤很 相似，是一種內(nèi)源性HDACs抑制劑，但SlP的理化性質(zhì)使其成藥性較差。
[0007] 因此，本領(lǐng)域尚需開發(fā)安全有效的藥物，用于預(yù)防和/或治療ADPKD。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的芳基烷基醇胺類化合物、其可藥用的鹽、 對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體、及其制備方法、藥物組合物和用途。
[0009] 本發(fā)明的第一方面，提供一種通式I表示的化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu) 體、外消旋體及其混合物或其藥學(xué)上可用的鹽，
[0010]
[0011] 其中，
[0012] R1為氫、取代或未取代的C1-C4烷基、Cl-Cio?；?
其中Rla、Rlb分別 獨(dú)立地為取代或未取代的C1-C4烷基、或氫；R2為氫、羧基、取代或未取代的C1-C4烷基、或 氰基；R3、R4分別獨(dú)立為氫、Cl-Cio烷基、Cl-ClO烯基、芐基、Cl-ClO?；?、芐氧羰基、Cl-ClO 烷基氧羰基；R5、R6分別獨(dú)立為氫、氨基、羥基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的 C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、或鹵素；R7、R8分別獨(dú)立為氫、羥基、氰基、 硝基、氨基、Cl-ClO?；Ⅳ然?、C1-C6酰胺基、巰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未 取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未 取代的C1-C6烷基氨基、或鹵素；或R7與R8共同形成5-7元飽和或不飽和環(huán)；R9為氫、取代 或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代 或未取代的C6-C10芳基、氨基、取代或未取代的Cl-ClO烷氧基、取代或未取代的Cl-ClO烷 基氨基、羥基、或取代或未取代的C3-C10的雜芳基;A環(huán)為取代或未取代的C6-C10芳基、或 取代或未取代的C3-C10的雜芳基，
[0013] 其中，所述取代是具有選自下組的取代基：鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、羧基、巰 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、 C6-C10芳基、鹵素或羥基取代的C1-C6烷基、鹵素或羥基取代的C2-C6烯基、鹵素或羥基取 代的C2-C6炔基、鹵素或羥基取代的C6-C10芳基、Cl-ClO?；1-C6酰胺基、C3-C10的雜 芳基、鹵素或羥基取代的C3-C10的雜芳基；
[0014] 各所述雜芳基獨(dú)立地含有1~3個(gè)雜原子，所述雜原子選自N、0、S。
[0015] 在另一優(yōu)選例中，R2為氫、羧基、氰基、甲基、羥甲基、羥乙基、氨甲基、氨乙基、三 氟甲基；R5、R6分別獨(dú)立為氫、鹵素、甲氧基、羥基或氨基；Ri為氫、C1-C4烷基、鹵素取代的 C1-C4烷基、C1-C6酰基或·
其中Rla、Rlb分別獨(dú)立地為取代或未取代的C1-C4烷基、 或氫，其中所述取代是指具有選自下組的取代基：鹵素、苯基；R3、R4分別獨(dú)立為氫、芐基或 C1-C6?；籖7、R8分別獨(dú)立為氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、C1-C6?；?、羧基、C1-C6酰 胺基、巰基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、乙氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取 代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或甲氨基，其中所述取代是指具有選自下組 的取代基：鹵素、羥基；R9為氫、氨基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的Cl-ClO 烷氧基、取代或未取代的Cl-ClO烷基氨基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的 C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8的雜芳基、或羥基，其中所 述取代是指具有選自下組的取代基：C6-C10芳基、鹵素或羥基取代的C1-C4烷基、C1-C6烷 基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素或羥基取代的C6-C10芳基、鹵素、C3-C6的雜芳基；A環(huán)為取代或未 取代的苯基、或取代或未取代的C3-C8的雜芳基，所述C3-C8的雜芳基為呋喃基、噻吩基、批 唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基，其中所述取代是指具有選自下 組的取代基：鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷 基、鹵素或羥基取代的C1-C6烷基。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，R2為氫、羧基、氰基、甲基、羥甲基、氨甲基或三氟甲基；R3、R4分 別獨(dú)立為氫、芐基或乙?；籖5、R6分別獨(dú)立為氫、鹵素、羥基或氨基；R9為氫、氨基、羥基、取 代或未取代的Cl-Cio烷氧基、取代或未取代的Cl-ClO烷氧基、取代或未取代的Cl-ClO烷 基氨基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2-C8烯基，其中所述取代是指具 有選自下組的取代基：三氟取代的C1-C4烷基、鹵素、羥基、苯基、鹵素取代的苯基、呋喃基、 噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、C3-C8環(huán)烷基；A環(huán)為 取代或未取代的苯基、或取代或未取代的C3-C6的雜芳基，所述C3-C6的雜芳基為呋喃基、 噻吩基、吡啶基或嘧啶基，其中所述取代是指具有選自下組的取代基：鹵素、羥基、氰基、硝 基、氨基、羧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、鹵素或羥基取代的C1-C6烷基。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，R3、R4分別獨(dú)立為氫、芐基或乙酰基；
[0018] R9為氫、羥基、取代或未取代的Cl-Cio烷基、取代或未取代的Cl-Cio烷氧基、取代 或未取代的Cl-Cio烷基氨基、或取代或未取代的C2-C8烯基，其中所述取代是指具有選自 下組的取代基：鹵素、苯基、三氟甲基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素取代的苯基。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，R1為氫、取代或未取代的C1-C4烷基、或
其中Rla、Rlb 分別獨(dú)立地為取代或未取代的C1-C4烷基、或氫，其中，所述取代是具有選自下組的取代 基：鹵素、羥基、氨基、C1-C4烷基；R2為取代或未取代的C1-C4烷基、或氫，其中，所述取代 是具有選自下組的取代基：鹵素、羥基、氨基；R3、R4分別獨(dú)立為氫、芐基或C1-C6?；?；R 5、R6分別獨(dú)立為氫、氨基、羥基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取 代或未取代的C1-C4烷基氨基、或鹵素，其中，所述取代是具有選自下組的取代基：鹵素、羥 基、氨基；R7、R8分別獨(dú)立為氫、羥基、氰基、硝基、氨基、巰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取 代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取 代或未取代的C1-C6烷基氨基、或鹵素，其中，所述取代是具有選自下組的取代基：鹵素、羥 基、氨基；R9為氫、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取 代的C2-C10炔基、取代或未取代的C6-C10芳基、氨基、取代或未取代的Cl-ClO烷氧基、取 代或未取代的Cl-ClO烷基氨基、羥基、或取代或未取代的C3-C10的雜芳基，其中，所述取代 是具有選自下組的取代基：C6-C10芳基、鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素或羥基取代 的C6-C10芳基、羥基、氨基;A環(huán)為取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C3-C8 的雜芳基，所述雜芳基含有1~3個(gè)雜原子，所述雜原子選自N、0、S，其中，所述取代是具有 選自下組的取代基：鹵素、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、羥基或氨基。
[0020] 在一優(yōu)選例中，所述化合物選自由編號(hào)為DC1-7、DC2-7、DC3-8、DC4-8、DC5-8、 DC6-8、DC7-8、DC8-8、DC9-8、DC10-8、DC11-8、DC12-9、DC13-9、DC14-9、DC15-9、DC16-9、 DC17-9、DC18-9、DC19-9、DC20-9、DC21-9、DC22-9、DC23-9、DC24-9、DC25-9、DC26-9、DC27-9、 DC28-9、DC29-9、DC30-9、DC31-9、DC32-9、DC33-9、DC34-9、DC35-9、DC36-9、DC37-9 和 DC38-9表示的化合物構(gòu)成的組。
[0021] 在一優(yōu)選例中，所述藥學(xué)上可用的鹽為：
[0022] (1)通式I表示的化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)形成的無毒鹽；
[0023] (2)通式I表示的化合物與丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋 果酸、酒石酸、檸檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再與無機(jī)堿形成的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁 鹽或銨鹽；
[0024] (3)通式I表示的化合物與有機(jī)堿形成的甲胺鹽、乙胺鹽或乙醇胺鹽；或
[0025] (4)通式I表示的化合物與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸形成酯后，再與鹽酸、氫溴酸、 氫氟酸、硫酸、硝酸、或磷酸形成的無機(jī)酸鹽，或再與甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸或乙磺酸形 成的有機(jī)酸鹽。
[0026] 在一優(yōu)選例中，所述無機(jī)酸選自：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸、和磷酸；
[0027] 所述有機(jī)酸選自：檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺 酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、富馬酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙 酸、硬酯酸、撲酸、羥基馬來酸、苯乙酸、苯甲酸、水楊酸、谷氨酸、抗壞血酸、對(duì)胺基苯磺酸、 2_乙酰氧基苯甲酸、羥乙磺酸。
[0028] 本發(fā)明的第二方面，提供第一方面所述的化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0030] (a)化合物I1與溴乙酰溴反應(yīng)得到化合物I2 ;
[0031] (b)步驟（a)得到的化合物I2與乙酰氨基丙二酸二乙酯反應(yīng)得到化合物I 3 ;
[0032] (C)步驟（b)得到的化合物I3經(jīng)還原反應(yīng)得化合物I4 ;
[0033] (d)步驟（C)得到的化合物I4在氫化鋁鋰作用下經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物I 5 ;
[0034] (e)步驟⑷得到的化合物I5在氫氧化鋰作用下經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物I6 ;
[0035] 或所述方法包括以下步驟：
[0036]
[0037] (a'）化合物II1與溴乙酰溴反應(yīng)得到化合物II2 ;
[0038] (b'）步驟（a'）得到的化合物II2與乙酰氨基丙二酸二乙酯反應(yīng)得到化合物II 3 ;
[0039] (c'）步驟（b'）得到的化合物II3經(jīng)還原反應(yīng)得化合物II4 ;
[0040] (d'）步驟（c'）得到的化合物II4經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物II5 ;
[0041] (f)化合物II5與乙酸酐反應(yīng)得到化合物II6 ;
[0042] (g)步驟（f)得到的化合物II6經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物II7 ;
[0043] (h)步驟（g)得到的化合物II7與三氟甲磺酸酐反應(yīng)得到化合物II8 ;
[0044] ⑴步驟（h)得到的化合物II8經(jīng)烷基化反應(yīng)得到化合物II9 ;和
[0045] (i'）步驟（i)得到的化合物II9經(jīng)還原生成化合物I6 ;
[0046] 或所述方法包括以下步驟：
[0047]
[0048] (j)化合物I4進(jìn)行溴化，得到化合物III1 ;
[0049] (k)將化合物III1進(jìn)行Pd催化的偶聯(lián)反應(yīng)，得化合物III2 ;
[0050] (k'）將步驟（k)得到的化合物III2經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物III3 ;和
[0051] (k' '）將步驟（k'）得到的化合物III3經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物III4 ;
[0052] 或所述方法包括以下步驟：
[0053]
[0054] (j'）化合物III1進(jìn)行溴化得到化合物IV1 ;
[0055] (j' '）化合物IV1經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物IV2 ;
[0056] (j' ''）化合物IV2經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物IV3 ;
[0057] 或所述方法包括以下步驟：
[0058]
[0059] (1)丙二酸二乙酯衍生物V1經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物V2 ;
[0060] (1'）化合物V2經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物V3 ;
[0061] 或所述方法包括以下步驟：
[0063] (m)對(duì)化合物VI1的氨基進(jìn)行保護(hù)，得到化合物VI2 ;
[0064] (η)化合物VI2與N，N-二乙基亞磷酸酰胺二芐酯反應(yīng)得到化合物VI3
[0065] (〇)化合物VI3氫化脫保護(hù)后得到化合物VI4 ;
[0066] 或所述方法包括以下步驟：
[0068] (P)化合物I3與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)或與氨類化合物進(jìn)行還原氨化反應(yīng)，得到 化合物VII1 ;
[0069] (Ρ'）化合物VII1經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物VII2 ;
[0070] (Ρ' '）化合物VII2經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物VII3 ;
[0071] 或所述方法包括以下步驟：
[0072]
[0073] (q)將化合物I6與溴芐進(jìn)行烷基化反應(yīng)，得到化合物VIII1 ;
[0074] 各式中，A環(huán)、R2、R6、R7、R s、R9與第一方面中的定義相同。
[0075] 本發(fā)明的第三方面，提供一種藥物組合物，包含：
[0076] 第一方面所述的化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物或其 藥學(xué)上可用的鹽；以及藥學(xué)上可用的載體。
[0077] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物包含稀釋劑或賦形劑。
[0078] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物還包含氣味劑或香味劑。
[0079] 在另一優(yōu)選例中，以所述藥物組合物的總重量計(jì)，所述藥物組合物包含1~99wt% 的所述的化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物或其藥學(xué)上可用的 鹽。
[0080] 本發(fā)明的第四方面，提供第一方面所述的化合物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、 外消旋體及其混合物或其藥學(xué)上可用的鹽、或第三方面所述的藥物組合物的用途，用于制 備治療和/或預(yù)防多囊腎相關(guān)疾病的藥物。
[0081] 在另一優(yōu)選例中，所述多囊腎相關(guān)疾病為常染色體顯性多囊腎病、肝囊腫、胰腺囊 腫、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、心臟瓣膜異常。
[0082] 本發(fā)明還提供一種體外非治療性的誘導(dǎo)囊腫細(xì)胞的凋亡，和/或抑制囊腫細(xì)胞的 增殖的方法，將所述的囊腫細(xì)胞與本發(fā)明通式I所示化合物接觸（如培養(yǎng)接觸），從而誘導(dǎo) 囊腫細(xì)胞的凋亡，和/或抑制囊腫細(xì)胞的增殖。
[0083] 本發(fā)明還提供一種治療和/或預(yù)防多囊腎相關(guān)疾病的方法，向所需要的對(duì)象施用 安全有效量的本發(fā)明通式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述需要的對(duì)象包括人或 非人哺乳動(dòng)物，較佳地，為人、小鼠或大鼠。"安全有效量"指的是：活性成分（通式I所示 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽）的量足以明顯改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。本 發(fā)明活性成分的量通常為10微克-100毫克/劑，較佳地為100-1000微克/劑。為了本發(fā) 明的目的，有效的劑量為給予個(gè)體約0. 01毫克/千克至50毫克/千克，較佳地0. 05毫克 /千克至10毫克/千克體重的本發(fā)明通式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0084] 本發(fā)明首次研發(fā)得到了一類氨基醇類化合物，對(duì)人多囊腎囊腫襯里上皮細(xì)胞的增 殖具有較好地抑制作用，這類化合物可為ADPKD的治療提供新的先導(dǎo)化合物，可用于制備 治療ADPKD的藥物，具有高度的臨床選擇性和安全性。
[0085] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附圖說明】
[0086] 圖1為抑制WT9-12細(xì)胞增殖的曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0087] 本申請的發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入地研究，基于SAHA的結(jié)構(gòu)，并結(jié)合SlP的藥效團(tuán) 特征進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，且通過進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造得到一類氨基醇類化合物，對(duì)人多囊腎囊腫襯 里上皮細(xì)胞的增殖具有較好地抑制作用，可為ADPKD的治療提供新的先導(dǎo)化合物，具有高 度的臨床選擇性和安全性。在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。
[0088] 術(shù)語
[0089] 術(shù)語"烷基"表示飽和的線性或支鏈烴基，例