一種3位取代吲哚三級(jí)醇類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于吲哚衍生物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3位取代吲哚三級(jí)醇類化 合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 碳?xì)滏I活化是近年來發(fā)展迅速的熱門領(lǐng)域。碳?xì)滏I的直接官能團(tuán)化反應(yīng)由于具有 多種突出的優(yōu)點(diǎn)以及很大的挑戰(zhàn)性，吸引越來越多科學(xué)家的關(guān)注。吲哚母環(huán)存在于3000多 種天然產(chǎn)物與數(shù)十種藥物分子結(jié)構(gòu)中，吲哚結(jié)構(gòu)骨架的構(gòu)建及其衍生化是有機(jī)化合物及藥 物化學(xué)的重點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。吲哚2位和3位的直接官能化是碳?xì)浠罨臒狳c(diǎn)研究領(lǐng)域之 一，截止目前已報(bào)道的例子絕大多數(shù)是吲哚2位或3位與芳香烴衍生物（sp2雜化碳原子） 或炔烴（sp雜化碳原子）的偶聯(lián)反應(yīng)，吲哚2位或3位與sp3雜化碳原子通過碳?xì)浠罨瘶?gòu)建 C(sp2)-C(sp3)化學(xué)鍵通常局限于氮原子鄰位的碳原子和羰基鄰位碳原子。1，3二羰基化合 物的活潑亞甲基位點(diǎn)與吲哚3位的碳?xì)涔δ芑悸?lián)的研究較少，而此類化合物在活性天然 產(chǎn)物的全合成及藥物分子的多樣性合成方面有廣闊的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種通過吲哚3位與1，3-二羰基化合物的a位 的雙重碳?xì)涔δ芑瘶?gòu)建C(sp2)-C(sp3)化學(xué)鍵形成的3位取代吲哚三級(jí)醇類化合物。
[0004] 本發(fā)明解決的另一個(gè)技術(shù)問題是提供了一種3位取代吲哚三級(jí)醇類化合物的制 備方法，該方法是將取代吲哚類化合物與1，3-二羰基化合物在2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化 物（TEMPO)的促進(jìn)作用下高效合成3位取代吲哚三級(jí)醇類化合物。
[0005] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種3位取代吲哚三級(jí)醇類化合 物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)通式：
其中Ri為烷基、烷氧基或苯基； 私為烷基、烷氧基或苯基； R3為氫或苯基； R4為氫、烷基或芐基； Re為氛、烷基、鹵素、烷氧基、甲氧幾基、硝基或臆基。
[0006] 進(jìn)一步限定，所述的3位取代吲哚三級(jí)醇類化合物為下列化合物之一：
[0007] 本發(fā)明所述的3位取代吲哚三級(jí)醇類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟 為：將取代吲哚類化合物1、1，3-二羰基化合物2與2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物TEMPO在 酸性溶劑中通過一鍋法多組分串聯(lián)反應(yīng)制得3位取代吲哚三級(jí)醇類化合物3,反應(yīng)過程的 方程式為：
[0008] 進(jìn)一步限定，所述的取代吲哚類化合物、1，3-二羰基化合物和2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶氧化物的摩爾比為1:1. 1:1-5。
[0009] 進(jìn)一步限定，所述的取代吲哚類化合物、1，3-二羰基化合物和2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶氧化物的摩爾比為1:1. 1:3。
[0010] 進(jìn)一步限定，所述的酸性溶劑為乙酸、丙酸、丁酸或戊酸。
[0011] 進(jìn)一步限定，反應(yīng)過程中的反應(yīng)溫度為50°c。
[0012] 本發(fā)明通過2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物促進(jìn)取代吲哚類化合物與1，3-二羰基化 合物通過雙重碳?xì)涔倌芑瘶?gòu)建C(sp2)-C(sp3)化學(xué)鍵的方法，合成了一系列多官能化3取代 吲哚三級(jí)醇類化合物，此類化合物的多個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)為其進(jìn)一步衍生化研究，合成含吲哚結(jié) 構(gòu)的藥物分子奠定了基礎(chǔ)。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0014] 分析儀器及試劑：核磁共振氫譜用BrukerASCEND400型核磁共振儀記錄，化學(xué) 位移d的單位為ppm。所有反應(yīng)溶劑均按照常規(guī)方法進(jìn)行純化。柱層析用硅膠（200-300 目）為青島海洋化工分廠生產(chǎn)。薄層層析使用GF254高效板，為煙臺(tái)化工研究所生產(chǎn)。制 備型薄層層析板由自己制備，固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅膠和羧甲基纖維素鈉 (800-1200)制備，分別為青島海洋化工有限公司和中國醫(yī)藥(集團(tuán)）上?；瘜W(xué)試劑公司生 產(chǎn)。所有溶劑均為分析純?cè)噭迷噭┚徸試幖瘓F(tuán)化學(xué)試劑有限公司。采用碘、紫外 熒光等方法顯色。減壓蒸除有機(jī)溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中進(jìn)行。
[0015] 實(shí)施例1
將原料化合物吲噪11711^(1_31)、乙酰乙酸乙酯14311^(1.1_31)和2,2,6,6-四甲 基哌啶氧化物468mg (3. Ommol)溶于冰醋酸，將反應(yīng)體系敞口加熱至50°C反應(yīng)1小時(shí)，蒸 去乙酸50mL，加乙酸乙酯溶解殘余物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次（30mLX2)，分離有機(jī) 層，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸去溶劑，柱色譜分離得到化合物3-1純品230g(收率88%)。
[0016] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 8. 39 (s，1H)，7. 55 (d，/ = 8. 0 Hz, 1H)，7. 37 (d, /= 2. 5 Hz, 1H), 7.31 (d, / = 8. 1 Hz, 1H), 7.19 (t, / = 7. 4 Hz, 1H), 7.11 (t, /=7.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.42-4.24 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.31 (t,J =7. 1 Hz, 3H)〇
[0017] 實(shí)施例2
除了使用5-氟吲哚代替吲哚，使用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物780mg(5.Ommol)以 外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-2。
[0018] 4NMR(400MHz,CDC13)S8.47(s，1H)，7.46(d，/ = 2. 7Hz, 1H)， 7. 28-7. 20 (m, 2H),6. 95(td,/ = 9. 0, 2. 5Hz, 1H),4. 80(s,1H),4. 45-4. 27 (m, 2H), 2.26(s,3H), 1.34(t,/ = 7. 1Hz, 3H). 實(shí)施例3
除了使用5-氯B引噪代替吲噪、丙酸代替冰醋酸以外，以與制備化合物3-1相同的方法 制備化合物3_3。
[0019] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 8. 54 (s，1H)，7. 55 (s，1H)，7. 34 (s，1H)， 7.18 (d，/= 8.5 Hz, 1H)，7.12 (d，/= 8.6 Hz, 1H)，4.81 (s，1H)，4.45-4.24 (m， 2H), 2.24 (s, 3H), 1.32 (t, / = 7. 1 Hz, 3H). 實(shí)施例4
除了使用5-溴吲哚代替吲哚、丁酸代替冰醋酸以外，以與制備化合物3-1相同的方法 制備化合物3-4。
[0020]4NMR(400MHz,CDC13)S8.45 (s，1H)，7. 75 (s，1H)，7.45 (s，1H)， 7.29 (d，/= 7.8Hz, 1H)，7.21 (d，/= 8.6Hz, 1H)，4.78 (s，1H)，4.44-4.29 (m， 2H)，2.26 (s，3H)，1.35 (t，/= 7.1Hz, 3H)〇
[0021] 實(shí)施例5
除了使用5-碘吲哚代替吲噪、使用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物156mg(l.Ommol)以 外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-5。
[0022] 4NMR(400MHz, CDC13) S 8. 42 (s，1H)，7. 95 (s，1H)，7. 46 (d，/ = 8. 5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.13 (d, / = 8.6Hz, 1H),4.76 (s, 1H),4.44-4.28 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (t, /= 7.1Hz, 3H)〇
[0023] 實(shí)施例6
除了使用5-甲氧基吲哚代替吲哚以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物 3-6〇
[0024] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 8.40 (s，1H)，7. 35 (d，/= 2. 7 Hz, 1H)，7. 21 (d, /=8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, /=2. 3 Hz, 1H), 6.86 (dd, / = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.45-4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.34 (t, / = 7. 1 Hz, 3H)〇
[0025] 實(shí)施例7
除了使用5-腈基吲哚代替吲哚以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-7。
[0026]4NMR(400MHz,CDC13)S9.30-8.40 (br，s，1H)，8.05 (s，1H)，7.63 (s， 1H), 7.43 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.46-4.29 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.35 (t, J= 7. 1Hz, 3H)〇
[0027] 實(shí)施例8
除了使用5-硝基吲哚代替吲哚以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-8。
[0028] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 8.98 (s，1H)，8.67 (s，1H)，8. 11 (d，J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41 (d,J= 9.0Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.48-4.29 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t,J= 7.1Hz, 3H)〇
[0029] 實(shí)施例9
除了使用6-氟吲哚代替吲哚以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-9。
[0030] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 8.48 (s，1H)，7.49 (dd，/= 8.8，5.3Hz, 1H)， 7.35 (d, /= 2.0Hz, 1H), 7.00 (dd, / = 9.4, 2.2Hz, 1H), 6.89 (td,J=9.3, 2.3Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.44-4.27 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (t, / = 7. 1 Hz, 3H)〇
[0031] 實(shí)施例10
除了使用6-氯吲哚代替吲哚以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-10。
[0032] 4 NMR (400 MHz, CDC13) S 8. 42 (s，1H)，7. 50 (d，/ = 8. 6Hz, 1H)，7. 43 (d, /= 2. 5Hz, 1H), 7.33 (d, /= 1.5Hz, 1H), 7.09 (dd, / = 8.6, 1.7Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.33 (t, /= 7.1Hz, 3H)。
[0033] 實(shí)施例11
除了使用6-溴吲哚代替吲哚以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-11。
[0034] 4NMR (400MHz,CDC13) S8. 36 (s，1H)，7. 52 (s，1H)，7. 46 (d，/ = 8. 7 Hz, 2H), 7.23 (d, / = 8.6Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1. 34(t, /=7. 1Hz, 3H) 〇
[0035] 實(shí)施例12
除了使用6-甲氧羰基吲哚代替吲哚以外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物 3-12〇
[0036] 4NMR (400 MHz, CDC13) S8.91 (s，1H)，8. 12 (s，1H)，7.80 (d，/= 8. 5 Hz, 1H), 7.61 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.46-4.26 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.32 (t, /= 7.1 Hz, 3H)〇
[0037] 實(shí)施例13
除了使用4-溴吲哚代替吲哚以外，以與制備化