一種紫杉醇側(cè)鏈苯基異絲氨酸衍生物及其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種紫杉醇側(cè)鏈苯基異絲氨酸衍生物及其制備 方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 紫杉醇自1992年美國FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用以來，便以它獨(dú)特的作用機(jī)制，確切的療 效和副作用較小的特點(diǎn)在國際抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域聲名鵲起，成為治療晚期卵巢癌、乳癌、 非小細(xì)胞肺癌和Kaposi'S肉瘤等惡性腫瘤的頭號(hào)藥物。然而，天然紫杉醇在紅豆杉中的含 量極低，僅為〇. 001-0. 002%，提取1公斤的天然紫杉醇要消耗紅豆杉樹皮30噸。而與紫杉 醇母核結(jié)構(gòu)極為相似的巴卡亭-III和10-去乙?；涂ㄍII(10-DABIII)在紅豆杉 枝葉中含量豐富，同時(shí)在紫杉類其他植物中也發(fā)現(xiàn)其大量存在，這樣就給紫杉醇的半合成 提供了便利條件，其方法是人工合成紫杉醇的苯基異絲氨酸側(cè)鏈，將其與植物提取物巴卡 亭-III或10-去乙?；涂ㄍII(10-DABIII)進(jìn)行對(duì)接獲得紫杉醇類化合物。
[0003] 把兩個(gè)具有生物活性的分子骨架雜合成一個(gè)分子骨架在有機(jī)化學(xué)和醫(yī)藥化學(xué) 中是極其重要的研究領(lǐng)域。3, 3'-雙取代氧化吲哚廣泛存在天然產(chǎn)物和合成藥物分子 中，吸引了許多化學(xué)工作者及醫(yī)藥化學(xué)團(tuán)隊(duì)的廣泛關(guān)注，例如，SpirotryprostatinsA、 B均是從肉湯發(fā)酵液里的曲霉素真菌里提取出來的，被發(fā)現(xiàn)是潛在的治療癌癥的藥物； Strychnofoline對(duì)于黑素瘤以及Ehrlich腫瘤細(xì)胞具有抗有絲分裂的活性；長(zhǎng)春堿是從 天然植物中分離的生物堿，可用于治療絨毛膜上皮癌、淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、急性白血 病、乳腺癌、圣母細(xì)胞瘤、卵巢癌、睪丸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和惡性黑色素瘤，鑒于3, 3'-雙取 代氧化吲哚骨架化合物具有潛在的生物活性，因此，根據(jù)藥物設(shè)計(jì)藥效團(tuán)的拼接原理，在不 改變紫杉醇側(cè)鏈苯基異絲氨酸構(gòu)效關(guān)系基礎(chǔ)上，在其苯環(huán)上增加創(chuàng)新基團(tuán)酰胺結(jié)構(gòu)，從而 使具有潛在抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物氧化吲哚骨架拼接在其側(cè)鏈結(jié)構(gòu)上，合成新型紫杉醇側(cè) 鏈苯基異絲氨酸衍生物，該衍生物可以作為新型紫杉醇化合物合成的中間體，在參照已有 文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，可以合成新型紫杉醇類化合物（如圖7所示）。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是：提供一種新型紫杉醇側(cè)鏈苯基異絲氨酸衍生物及其制備方法及 應(yīng)用，它是一類重要的新型紫杉醇化合物合成的中間體，對(duì)藥物篩選和制藥行業(yè)具有重要 的應(yīng)用價(jià)值，且其合成方法非常經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便。
[0005] 本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的新型紫杉醇側(cè)鏈苯基異絲氨酸衍生物，該化合物具有如通式 (I)所示的結(jié)構(gòu)：
式中，R1為烷基；R2為烷基或芳基；R3為氫或烷基或芳基；R4為烷基。
[0006] 紫杉醇側(cè)鏈苯基異絲氨酸衍生物的制備方法，由相應(yīng)的3-酰胺取代氧化吲哚 與乙醛酸酯在堿性催化劑條件下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行Aldol反應(yīng)，獲得3-氨基-a-羥 基-/?-酯基-3-季碳氧化吲哚類化合物，該化合物可以作為紫杉醇側(cè)鏈苯基異絲氨酸新型 衍生物。
[0007] 所述的堿性催化劑為有機(jī)堿或無機(jī)堿，堿性催化劑的加入量為氧化吲哚摩爾量的 1-100%〇
[0008] 所述的有機(jī)堿為DBU、DMAP、DABC0或Et3N;所述的無機(jī)堿為似20)3或NaOH。
[0009] 所述的有機(jī)溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲 苯、三甲苯、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、異丙醚、氯仿、二氯甲烷或硝基苯。
[0010] 相應(yīng)的3-酰胺取代氧化吲哚與乙醛酸酯的反應(yīng)溫度為25-KKTC，反應(yīng)時(shí)間為 1-48小時(shí)。
[0011] 本發(fā)明還提供紫杉醇側(cè)鏈苯基異絲氨酸衍生物在制備防治腫瘤疾病藥物的應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明的反應(yīng)原理如下：
其中，HR3，R4如上所述。
[0013] 通過采用上述技術(shù)方案，以相應(yīng)的3-酰胺取代氧化吲哚與乙醛酸酯在堿性催化 劑條件下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行Aldol反應(yīng)，獲得3-氨基-a-羥基酯基-3-季碳氧化吲 哚類化合物，該衍生物可以作為新型紫杉醇化合物合成的中間體，在參照已有文獻(xiàn)基礎(chǔ)上， 可以合成新型紫杉醇類化合物，對(duì)藥物的篩選和制藥行業(yè)具有重要的應(yīng)用價(jià)值，本發(fā)明操 作簡(jiǎn)單易行，原料合成便宜易得，可以在各種有機(jī)溶劑中進(jìn)行，也具有較好的空氣穩(wěn)定性， 適用性廣，對(duì)于各種取代基都有很好的兼容性。
[0014] 附圖1-6為本發(fā)明的實(shí)施例化合物1~3的核磁共振譜圖； 附圖7為本發(fā)明的制備方法的流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 本發(fā)明的實(shí)施例1 : 一種紫杉醇側(cè)鏈苯基異絲氨酸衍生物的制備；化合物1:在 反應(yīng)瓶中加入266mgA(l-芐基-2-氧化吲哚-3-基）甲酰胺（1.0mmol)和153mg 乙醛酸乙酯（1.5mmol)，溶解在15mL的二氯甲烷中，加入11. 2mg催化劑DABC0 (0.1 mmol，10mol%)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)72h，TLC檢測(cè)完全后，直接經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：K乙酸乙酯）：K石油醚）=1 : 15]，分離得到黃色固體3a331mg，總產(chǎn)率90%。 核磁共振和高分辨質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下NMR(CDC13，400MHz) 5(major+minor): 0.79 (t,y= 3.4Hz, 3H,major), 1.07 (t,J-1Hz, 1.8H,minor), 1.69(br s，0.8H，major)，3.47(brs，0.6H，minor)，3.79-3.81 (m，1.9H，major)，3.90 (brs，1H，major)，4.08-4.12 (m，1.3H，minor)，4.55 (d，^/= 2.4Hz，0.9H， major), 4.58 (d,J-4.4Hz, 0.6H,minor), 4.71 (d,J- 8Hz, 1H,major), 4.84 (d,J- 8Hz, 0.6H,minor), 4.97 (d,J- 8Hz, 0.6H,minor), 5.08 (d,J- 8 Hz, 1H,major), 6.58 (d,J- 4：Hz, 0.6H,minor), 6.62 (d,J- 4：Hz, 0.9H, major), 6.89-6.92 (m, 1. 5H,major+minor), 7.00 (d, 3.6Hz, 0. 7H,minor), 7. 09-7. 11 (m，L6H，major+minor)，7. 16-7. 28 (m，7. 8H,major+minor)，7. 34 (d， 3.6Hz, 1. 1H,major), 7.43 (d, 3.6Hz, 1.8H,major+minor), 8.03-8.05 (m，1.6H,major+minor) ;13CNMR(CDC13j 100MHz) 8(major+minor) : 13. 7, 13. 9, 44.5，44.7，62.7，62.8，73.1，73.3，109.4，109.7，122.8，122.9，123.2，123.6， 124.8，125.2，127.3，127.6，127.7，127.8，128.7，129.9，135.3，135.4，143.5， 159.6, 159.7, 159.9, 160.0, 169.8, 170.5, 173.0, 173.4;HRMS(ESI)m/z:Calcd. forC20H20N2Na05 [M+Na] + : 391.1270,Found: 391.1278. 通過實(shí)施例制備的化合物2~21的制備方法同化合物1，投料比與化合物1相同，可得 到化合物2~21，反應(yīng)產(chǎn)率和dr值見表1，但需強(qiáng)調(diào)的是本發(fā)明的化合物不限于表1所表 示的內(nèi)容。
[0016] 本實(shí)施例制備化合物2:黃色固體，yield76%，67:33dr;屮NMR(CDC13，400 MHz) ^(major+minor): 1.01 (t,y= 3.0Hz, 3H,major), 1.13 (t,y= 3.0Hz,L5H，minor), 1. 91(brs，0. 8H,major), 1. 97-2. 06 (m，5. 1H,major+minor)，4. 03 (brs，L5H，major+minor), 4. 06-4. 17 (m，3. 2H,major+minor), 4. 65 (s，0. 5H, minor), 4.68 (d，J=l. 6Hz, 1H，major), 6. 75 (d，J- ^Hz, 0. 5H,minor), 6,81 (d,J- 4：Hz, 1H,major), 7.03-7.07 (m, 1. 5H,major+minor), 7.16 (d,J-3.6Hz，0.5H，minor)，7.20-7.24 (m，2.6H，major+minor)，7.28-7.33 (m，1.6H， major+minor)，7.41-7. 42 (m，L6H，major+minor)，7.49 (d，J= 3. 6Hz, 1H， major), 7.52-7.55 (m, 5H,major+minor);13CNMR(CDC13j 100MHz) ^(major+ minor): 13.8，22.6，62.3，62.6，62.7，62.9，73.4，109.3，109.5，122.9，123.0， 123.2，123.7，125.3，126.4，126.9，128.0，128.3，129.5，129.6，134.3，134.6， 144.5，150.0，169.2，169,6，169.9，170.4，172.8，173.6;HRMS(ESI)m/z:CalccL forC20H20N2Na05 [M+Na] + : 391.1270,Found: 391.1271. 本實(shí)施例制備化合物3:黃色固體，yield93%，65:35dr;屮NMR(CDC13，400MHz) ^(major+minor):LOO(t, 1.8Hz, 3H,major), 1.13 (t, 1.8Hz, L7H，minor), 1. 98(brs，L3H，major+minor)，4. 02(brs，L5H，major+minor)， 4. 07-4. 10 (m， 1. 1H，minor)，4. 13-4. 18 (m，2. 3H，major)，4. 70 (d，/= 4. 8 Hz，0.5H，minor)，4.72 (d，/ = 2.8Hz，1H，major)，6.76 (d，/ = 4Hz，0.5H，minor), 6.82 (d，J= 3.6Hz, 1H，major), 7.03-7.08 (m，L5H，major+minor)， 7. 16 (d，J= 3. 6Hz, 0. 5H,minor), 7. 23-7. 26 (m，L5H，major+minor)，7. 34 (d， J= 3. 6Hz, 0. 5H,major), 7. 42-7. 44 (m，2. 5H,major+minor)，7. 49 (m，J- ^ Hz,L4H，major+minor)，7. 52-7. 56 (m，5. 2H,major+minor), 8. 06-8. 11 (m，L4H， major+minor) ;13CNMR(CDC13j 100MHz)8(major+minor) : 13.8, 62.4, 62. 7, 62.8，73.3，73.4，109.4，109.6，123.1，123.2，123.4，123.9，124.7，124.8， 125.0，126.4，126.9，128.2，128.4，129.6，129.8，134.1，134.4，144.4，144.8， 159.9，160.4，169.7，170.4，172.3，173.1;HRMS(ESI)m/z:Calcd.ForC19H18N2Na05 [M+Na] + : 377.1113,Found: 377.1110. 本實(shí)施例制備化合物4:黃色固體，yield95%，52:48dr;屮NMR(CDC13， 400MHz) ^(major+minor): 0. 94(t,y= 3. 6Hz, 3H,major), 1. 15(t,J =3.6Hz，1.1H，minor)，1.93(brs，0.7H，major)，2. 02-2. 03 (m，4. 2H， major+minor), 2. 26-2. 27 (m, 4. 2H,major+minor)， 3. 59(brs， 0. 4H,minor), 3. 91-3. 96 (m，2. 1H，major)，4.00(brs，1H，major)，4. 13-4. 18 (m，1H，minor)， 4.58 (s，1H，major)，4.62 (d，/ = 3.6Hz，0.4H，minor)，4.77 (d，/ = 8Hz，1H，major), 4.91(d,J-8Hz, 0.4H,minor), 5.03(d,J- 8Hz, 0.4H,minor), 5. 15(d, y= 8Hz, 1H,major), 6. 52(d,J- 4：Hz, 0.4H,minor), 6. 55(d,J- 4：Hz, 1H, major), 6. 90 (s, 0. 4H,minor), 6. 95-6. 97 (m,L4H，major+minor)，7. 06 (s, 1H， major)，7. 14-7. 16 (m, 1H，major)，7. 24-7. 28 (m,L6H，major+minor), 7. 32-7. 37 (m, 2.8H,major+mi