新的喹唑啉衍生物的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是中國專利申請201080058925. 1的分案申請，中國專利申請 201080058925. 1的申請日為2010年12月21日，發(fā)明名稱為新的喹唑啉衍生物。
[0002] 相關(guān)申請的交叉參考
[0003] 本申請在35U.S.C. $119 (e)下要求于2009年12月21日提交的美國臨時專利申 請序列號61/288, 492的優(yōu)選權(quán)，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及新的4-苯氨基喹唑啉類衍生物和其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的 鹽或者溶劑化物和其前體藥物，其用于過度增生性類疾病如各種癌癥和良性前列腺增生 (BPH)的治療。
【背景技術(shù)】
[0005] 細(xì)胞可能通過將其DNA的一部分轉(zhuǎn)化成癌基因（即激活導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞形成的 基因）而變得具有致癌性。許多癌基因編碼作為能夠引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化的突變酪氨酸激酶的蛋 白?？蛇x擇地，正常原癌基因酪氨酸激酶的超表達(dá)可能導(dǎo)致有時由惡性表型引起的增生紊 亂。
[0006] 受體酪氨酸激酶是大酶，其跨越細(xì)胞膜，具有生長因子（如表皮生長因子）胞外 結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)部分，所述胞內(nèi)部分作為激酶起作用從而將蛋白特定酪氨酸殘 基磷酸化，因而影響細(xì)胞增殖。該酪氨酸激酶經(jīng)常在普通人癌癥中異常表達(dá)，所述癌癥如 乳腺癌、胃腸癌（如結(jié)腸癌、直腸癌和胃癌）、白血病以及卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌。還顯 示，具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體（EGFR)在許多人癌癥中突變或者超表達(dá)，所 述癌癥如腦癌、肺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌、食管癌、婦科癌和甲 狀腺癌。
[0007] 因此，已認(rèn)識到受體酪氨酸激酶抑制劑作為對于哺乳動物癌癥細(xì)胞生長的選擇性 抑制劑是有用的。例如，制表菌素（酪氨酸激酶抑制劑）選擇性地減弱表達(dá)表皮生長因子 受體酪氨酸激酶（EGFR)的移植人類乳腺癌的無胸腺裸鼠的生長，但是對于抑制不表達(dá)EGF 受體的另一類癌生長是無效的。
[0008] 已報道各種化合物如苯乙烯和喹唑啉衍生物由于其酪氨酸激酶抑制性能而具有 抗癌性能（參見例如EP0 566 226A2、EP0 602 851A1、EP0 635 507A1、EP0 635 498 A1 和EP0 520 722Al)(US5,747,498))。
[0009] EGF型受體酪氨酸激酶涉及各種非惡性增生性類紊亂，因此已報道EGF型受體酪 氨酸激酶抑制劑用于過度細(xì)胞增殖的各種非惡性增生性類疾病的治療，所述疾病如牛皮癬 (其中認(rèn)為TGFa是最重要的生長因子）、良性前列腺增生、動脈粥樣硬化和再狹窄。
[0010] 已公開喹唑啉衍生物（包括在4位具有苯胺基取代基、在7位具有烷氧基取代基 和在6位具有烷氧基取代基的喹唑啉衍生物）具有抗癌活性（參見例如US5, 770, 599、 US5,747,498、EP1，110,953、EP8 17,775、US6,476,040 和,1§11111?.八.等，恥七.1^￥. 0^^018(3〇￥.，2009,8(9):709-23)。特別地，厄洛替尼，也已知為[6,7-雙-(2-甲氧基乙 氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基苯基）-胺或者N- (3-乙炔基苯基）-6, 7-雙（2-甲氧基 乙氧基）喹唑啉-4-胺，是在美國和歐洲已經(jīng)被批準(zhǔn)的用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì) 胞肺癌（NSCLC)的EGF受體酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼對于至少有一個事先的化療失 敗的患者是特別有效的。厄洛替尼與核苷類似物吉西他賓的聯(lián)合治療也已在美國被批準(zhǔn)用 于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療。還在臨床試驗(yàn)中研究單獨(dú)或與其它類藥劑組合的厄洛替尼，用于 包括并不局限于如下各種癌癥的治療：肺癌、胰腺癌、星細(xì)胞瘤、腎癌、頭頸癌、乳腺癌、膀胱 癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、子宮頸癌、胸腺瘤、肝癌和食管癌。還考慮厄洛替尼用于 良性前列腺增生（BPH)的治療。
[0011] 泰嘉錠（拉帕替尼），另一 4-(取代苯氨基）喹唑啉類似物用作實(shí)體瘤的第二代 治療。作為雙重ffiRlMER2酪氨酸激酶，認(rèn)為對于自然HER1抗性或者獲得該抗性的患者是 更有效的。阿法替尼（T〇V〇k)(BIBW2992)，另一 4-(取代苯氨基）喹唑啉類似物也是抗癌 劑，其已進(jìn)入用于非小細(xì)胞肺癌的第三期臨床試驗(yàn)以及乳腺癌、前列腺癌、頭頸癌和神經(jīng)膠 質(zhì)瘤的第二期臨床試驗(yàn)。其具有不可逆地修飾靶殘基的化學(xué)反應(yīng)性基團(tuán)從而增強(qiáng)用于癌癥 患者治療的療效。作為不可逆抗癌劑的另一實(shí)例，CUDC-101 (用于EGFR、HER2和組蛋白脫 乙酰酶的多重抑制劑）也用于不同種類的癌癥的臨床試驗(yàn)。
[0012] 雖然上述實(shí)例已顯示4-(取代苯氨基）喹唑啉表示特有的核心結(jié)構(gòu)，基于所述 核心結(jié)構(gòu)已開發(fā)有用的抗癌劑如厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼（參考例如Zhang，J. 等，Nat.Rev.Cancer, 2009, 9(1) : 28-39)，但是仍然進(jìn)行廣泛研究以發(fā)現(xiàn)新的包含相同核心 結(jié)構(gòu)的治療劑。繼續(xù)需要開發(fā)新的用于治療上述疾病和癥狀的更有效、毒性較小的抗癌劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明通過提供新的4-(取代苯氨基）喹唑啉衍生物作為有用的對于各種受體 酪氨酸激酶的抑制劑因此作為抗癌劑而滿足上述需要。這些新的化合物相對于現(xiàn)有的抗癌 劑是有利的，這是因?yàn)樗鼈冊跐撛诒３只蚋倪M(jìn)治療效力的同時具有更好的穩(wěn)定性。
[0014] 在一方面，本公開提供了式（I)的化合物或其立體異構(gòu)體、前體藥物或藥學(xué)上可 接受的鹽或者溶劑化物：
[0015]
[0016] 其中：
[0017] R1，R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、氘、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳 基、雜環(huán)基、鹵素、氰基、-L-R6、-OR7、-C(0)0R8、-0C(0)R9、-C(0)R1Q、-SR11、-S(0)2R12、-S(0) R12、-NRaRb和-NHC(0)R13，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自 可任選地包含一個以上的氘原子；
[0018]X和Y各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、氘、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳 基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、氰基、-C(0)0R8、-0C(0)R9、-C^R1。、-SR11、-S(0)2R12、-S(0)R12
和
其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自可任選 地包含一個以上的氘原子；
[0019] n是 0、1 或者 2;
[0020] L是任選地包含一個以上的氘原子的(^'亞烷基；
[0021] L1是任選地包含一個以上的氘原子的C^匕亞烷基；
[0022] L2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是任選地包含1個至4個氘原子的亞乙基；
[0023] L3是任選地包含一個以上的氘原子的亞甲基或者亞乙基；
[0024] L4是任選地包含一個以上的氘原子的C^(^亞烷基；
[0025] L6是任選地包含一個以上的氘原子的C^(^亞烷基；
[0026] Rx每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是氫或者氘；
[0027] R6選自氫、氘、CfQ烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-SR11和-0R7， 其中所述烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基各自可任選地包含一個以上的氘原 子；
[0028] R7是氫、氘、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或-L5_R2°，其中所述 烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0029] R8是氫、氘、CfQ烷基或芐基，其中所述烷基和芐基各自可任選地包含一個以上的 氖原子；
[0030] R9是氫、氘、Ci-Q烷基、c3-c6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基 和雜芳基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0031] Ri°是氫、氘、C烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基 和雜芳基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0032] R11是氫、氘、C 烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳 基、雜芳基和雜環(huán)基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0033] R12是C「C6烷基、C3_C6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或NReRd，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基 和雜芳基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0034] R13是任選地被獨(dú)立地選自鹵素、C 烷基、C 烷氧基、氧代基或-C(0)NR°#的 一個或多個取代基取代并且任選地包含一個以上的氘原子的(：3_(：6環(huán)烷基；
[0035] R14選自氫、氘、C「C6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和-L2-0-Rls，其中所述烷基、碳環(huán)基和雜 環(huán)基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0036] R15選自氫、氘、C 烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和-0R21，其中所述烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基 各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0037] R16 選自
[0038] 1^和Rz各自獨(dú)立地是氫或者氘；
[0039] R17選自氫、氘、-L-R6、-L-0R7、-L-SR11 和-L-NReRf;
[0040] R1S是_L5-0-R22或者任選地包含一個以上的氘原子的C「C6烷基；
[0041] L5是各自任選地包含一個以上的氘原子的亞甲基或者亞乙基；
[0042] R19是任選地包含一個以上的氘原子的C 烷基；
[0043] R2°是各自任選地包含一個以上的氘原子的芳基或雜芳基；
[0044] R21是任選地包含一個以上的氘原子的C烷基；
[0045] R22選自各自任選地被C烷基取代的C烷基、C3_C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和 雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自可任選地包含一個以上的氘原 子；
[0046] Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、氘、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和芐基，其中所述烷 基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和芐基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0047] IT和1^各自獨(dú)立地是氫、氘、Ci-Q烷基、芐基或芳基，其中所述烷基、芳基和芐基 各自可任選地包含一個以上的氘原子；和
[0048] IT和Rf各自獨(dú)立地是氫、氘或者任選地包含一個以上的氘原子的Ci-C4烷基；
[0049] 其中，任意所述芳基、雜芳基和芐基各自可任選地用獨(dú)立地選自烷基、Ci-C4 鹵代烷基、CfC6烷氧基、Ci-C4鹵代烷氧基、鹵素、羥基、氰基和硝基中的1個至5個取代基 取代；
[0050] 其中，任意所述碳環(huán)基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可任選地用獨(dú)立地選自CfQ烷基、Ci-C4 鹵代烷基、CfQ烷氧基、鹵素、羥基和氧代基中的1個以上的取代基取代；
[0051 ] 其中，各所述烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和羥基任選地包含個以上的 氖原子；和
[0052] 其中R1、R2、R3、R4、R5、Rx、X或Y中至少之一包含一個以上的氘原子，
[0053] 條件是：
[0054] (a)當(dāng)X和Y獨(dú)立地是-0-L2-0-R18,R1選自氫、氘、鹵素、-0H、-0CD3和-0CH3時，R2 或R4都不是氫、氖、鹵素、CF3、-C=CH或-C=⑶；
[0055] (b)當(dāng)X是-O-LlR'Y是-0R14、R15是4-嗎啉基或者氘代嗎啉基、R2或R4中任一 種是氯時，R14不是氫、甲基或氘代甲基；
[0056] (c)當(dāng)X是-0R14、Y是-O-LlR'R15是4-哌啶基或氘代4-哌啶基、L1是亞甲基或 者氘代亞甲基、R1是溴、R3或R5是氟時，R14不是甲基或氘代甲基；和
[0057] (d)當(dāng)X是式（A)的基團(tuán)、Y是氫或氘、R1是-0R7和R19是甲基或氘代甲基時，R7不 是3-氟芐基或者氖代3-氟芐基。
[0058] 本公開的化合物能有效地抑制各種蛋白激酶的功能，從而能用于治療過度增生性 疾病或者紊亂。特別地，本公開的化合物能有效地抑制表皮生長因子受體（EGFR)酪氨酸激 酶、HER1酪氨酸激酶和HER2酪氨酸激酶以及組蛋白脫乙酰酶。因此，本發(fā)明還包括：（1)包 括式（I)化合物或其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物和其藥學(xué)上可接受的載 體的組合物；（2) -種治療患者過度增生性疾病或者癥狀的方法，所述方法包括向患者給 藥治療有效量的式（I)化合的物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；(3)式（I)化合物 用于制造治療過度增生性疾病或者紊亂的藥物的用途。
【具體實(shí)施方式】
[0059] 在第一方面，本公開提供了式（I)化合物或其立體異構(gòu)體、前體藥物或藥學(xué)上可 接受的鹽或者溶劑化物：
[0060]
[0061] 其中：
[0062] R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、氘、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳 基、雜環(huán)基、鹵素、氰基、-L-R6、-OR7、-C(0)0R8、-0C(0)R9、-C(0)R1Q、-SR11、-S(0)2R12、-S(0) R12、-NRaRb和-NHC(0)R13，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自 可任選地包含一個以上的氘原子；
[0063] X和Y各自獨(dú)立地選自由氫、氘、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán) 基、鹵素、氰基、-c(0)OR8、-0C(0)R9、-C(0)R1。、-SR11、-S(0) 2R12、-S(0)R12、-NRaRb、-OR14、-0-
組 成的組，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基各自可任選地包含一 個以上的氘原子；
[0064] n是 0、1 或者 2;
[0065] L是任選地包含一個以上的氘原子的(；-(：4亞烷基；
[0066] L1是任選地包含一個以上的氘原子的C^匕亞烷基；
[0067] L2每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是任選地包含1至4個氘原子的亞乙基；
[0068] L3是任選地包含一個以上的氘原子的亞甲基或者亞乙基；
[0069] L4是任選地包含一個以上的氘原子的C^(^亞烷基；
[0070] R6是任選地包含一個以上的氘原子的C^(^亞烷基；
[0071] Rx每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是氫或氘；
[0072] R6選自氫、氘、（VC4烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、-SR11和-0R7， 其中所述烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基各自可任選地包含一個以上的氘原 子；
[0073] R7是氫、氘、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或者-L5_R2°，其中所 述烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0074] R8是氫、氘、烷基或芐基，其中所述烷基和芐基各自可任選地包含一個以上的 氖原子；
[0075] R9是氫、氘、CfQ烷基、C3_C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基 和雜芳基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0076] R1(：是氫、氘、C 烷基、C3_C6環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基 和雜芳基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0077] R11是氫、氘、C 烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳 基、雜芳基和雜環(huán)基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0078] R12是C「C6烷基、C3_C6環(huán)烷基、芳基、雜芳基或NReRd，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基 和雜芳基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0079] R13是任選地被獨(dú)立地選自鹵素、C 烷基、C 烷氧基，氧代基或-C(0)NR°#的 一個以上的取代基取代并且任選地包含一個以上的氘原子的(：3_(：6環(huán)烷基；
[0080] R14選自氫、氘、C「C6烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和-L2-0-Rls，其中所述烷基、碳環(huán)基和雜 環(huán)基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0081] R15選自氫、氘、C 烷基、碳環(huán)基、雜環(huán)基和-0R21，其中所述烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基 各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0082] R16 選自
[0083] 1^和R2各自獨(dú)立地是氫或氘；
[0084] R17選自氫、氘、-L-R6、-L-0R7、-L-SR11 和-L-NReRf;
[0085] R1S選自-L5-0-R22或者任選地包含一個以上的氘原子的C「C6烷基；
[0086] L5是各自任選地包含一個以上的氘原子的亞甲基或亞乙基；
[0087] R19是任選地包含一個以上的氘原子的C烷基；
[0088] R2°是任選地包含一個以上的氘原子的芳基或雜芳基；
[0089] R21是任選地包含一個以上的氘原子的C烷基；
[0090] R22選自各自任選地被C烷基取代的C烷基、C3_C6環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和 雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基各自可任選地包含一個以上的氘原 子；
[0091] Ra和Rb獨(dú)立地選自氫、氘、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和芐基，其中所述烷 基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和芐基各自可任選地包含一個以上的氘原子；
[0092] 1^和Rd獨(dú)立地是氫、氘、C 烷基、芐基或芳基，其中所述烷基、芳基和芐基各自 可任選地包含一個以上的氘原子；和
[0093] IT和Rf獨(dú)立地為氫、氖、或者任選地包含一個以上的氖原子的C烷基；
[0094] 其中，任意所述芳基、雜芳基和芐基各自可任選地用獨(dú)立地選自烷基、Ci-C4 鹵代烷基、Q-Q；烷氧基、Ci-Q鹵代烷氧基、鹵素、羥基、氰基和硝基中的一個至五個取代基 取代；
[0095] 其中，任意所述碳環(huán)基、環(huán)烷基或雜環(huán)基可任選地用獨(dú)立地選自CfQ烷基、Ci-C4 鹵代烷基、CfQ烷氧基、鹵素、羥基和氧代基中的一個或多個取代基取代；
[0096] 其中，各所述烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基和羥基各自可任選地包含一個 以上的氘原子；和
[0097] 其中R1、R2、R3、R4、R5、Rx、X或Y中至少之一包含一個以上的氘原子，
[0098] 條件是：
[0099] (a)當(dāng)X和Y各自獨(dú)立地是-0-L2-0-Rls和R1選自氫、氘、鹵素、-0H、-0CD3和-0CH3 時，R2或R4都不是氛、気、鹵素、CF3、_C=CH或_CeCD;
[0100] (b)當(dāng)X是-O-LlR'Y是-0R14、R15是4-嗎啉基或者氘代嗎啉基、R2或R4的任一 種是氯時，R14不是氫、甲基或氘代甲基；
[0101] (c)當(dāng)X是-OR14、Y是-O-L1-!?15、R15是4-哌啶基或氘代4-哌啶基、L1是亞甲基 或者氘代亞甲基、R1是溴和R3或R5是氟時，R14不是甲基或氘代甲基；和
[0102] (d)當(dāng)X是式（A)的基團(tuán)、Y是氫或氘、R1是-0R7和R19是甲基或者氘代甲基時，R7 不是3-氟芐基