一種吡唑并[5,1-a]異吲哚-3-甲酰胺類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡唑并[5,l-a]異吲哚-3-甲酰胺 類化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 稠合吡唑結(jié)構(gòu)單元在天然產(chǎn)物中廣泛存在，許多稠合吡唑衍生物還顯示出良好的 生物活性，多年來一直受到化學(xué)家及藥物學(xué)家的關(guān)注。其中，吡唑并[5, 1-a]異吲哚具有調(diào) 節(jié)植物生長、降壓、抗菌及抗抑郁等活性，在相關(guān)的藥物開發(fā)方面具有廣闊的應(yīng)用前景。目 前，該類化合物的合成方法主要包括磷葉立德的分子內(nèi)Wittig反應(yīng)、吡唑硼酸酯的Suzuki 偶聯(lián)以及，甲?；吝蜻姆肿觾?nèi)Friedel-Crafts?；?。這些文獻(xiàn)方法大都需要經(jīng) 過多步驟合成及繁瑣的分離純化過程，所用原料難以制得，反應(yīng)條件苛刻，從而使其在實際 生產(chǎn)中的應(yīng)用受到限制。另一方面，吡唑-4-甲酰胺是藥物化學(xué)研究中的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)單元，許 多臨床藥物及先導(dǎo)化合物中均含有這一結(jié)構(gòu)骨架?，F(xiàn)有合成吡唑-4-甲酰胺的方法主要是 通過吡唑-4-甲酸與胺在苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鑰六氟磷酸鹽（B0P 試劑)的活化作用下發(fā)生氨解、或以固載的吡唑-4-羧酸衍生物為原料經(jīng)多步固相合成法制 得。這些合成方法尚存在反應(yīng)步驟多、試劑昂貴、原子經(jīng)濟(jì)差等問題。有鑒于此，開發(fā)含有 吡唑-4-甲酰胺結(jié)構(gòu)單元的吡唑并[5, 1-a]異吲哚-3-甲酰胺類化合物的簡捷、高效合成 新方法，在有機(jī)合成化學(xué)及藥物化學(xué)等研究領(lǐng)域具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種吡唑并[5, 1-a]異吲哚-3-甲酰胺類化合物 的合成方法，該合成方法從商品化試劑或簡單易制備的原料出發(fā)，通過一鍋多步串聯(lián)反應(yīng)， 直接得到吡唑并[5, 1-a]異吲哚-3-甲酰胺類化合物，即在一鍋反應(yīng)中同時構(gòu)筑出吡唑環(huán) 和異吲哚環(huán)，并且在吡唑環(huán)的4-位引入甲酰胺結(jié)構(gòu)單元，操作方便，原子經(jīng)濟(jì)性好，底物適 用范圍廣，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種吡唑并[5,l-a]異吲 哚-3-甲酰胺類化合物的合成方法，其特征在于：將1- (2-溴苯基）-2, 3- 丁二烯-1-酮或其 衍生物和酰肼溶于溶劑中，室溫反應(yīng)1小時后加入異腈、催化劑過渡金屬鹽、氧化劑和堿， 然后在空氣氣氛中于80-140°C反應(yīng)制得吡唑并[5, 1-a]異吲哚-3-甲酰胺類化合物，該合 成方法中的反應(yīng)方程式為：
其中R1為氫、氟、氯、三氟甲基、甲基或烷氧基，R2為氫、烷基、苯基或取代苯基，R3為燒 基、苯基或取代苯基，R4為烷基、苯基或取代苯基，上述取代苯基苯環(huán)上的取代基分別為氟、 氯、溴、甲基、三氟甲基或甲氧基中的一種或多種，取代基的位置為苯環(huán)上的鄰位、間位或?qū)?位，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)或甲苯，催化劑過渡金屬鹽為醋酸鈀、氯化 鈀、二(三苯基膦）二氯化鈀、三(二亞芐基丙酮）二鈀或四（三苯基膦）鈀，氧化劑為氧氣、醋 酸銀、碳酸銀或醋酸銅，堿為碳酸鉀、三乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、碳酸鈉、碳酸 銫或氫氧化鉀。
[0005] 進(jìn)一步限定，所述的1-(2-溴苯基）-2, 3- 丁二烯-1-酮或其衍生物、酰肼和異腈 的投料物質(zhì)的量之比為1:1-1. 5:2-4。
[0006] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點：（1)合成過程為一鍋多步串聯(lián)反應(yīng)，避免 了現(xiàn)有方法因中間體的純化處理等引起的資源浪費和環(huán)境污染；（2)合成過程中使用的原 料價廉易得或易于制備；（3)反應(yīng)操作簡便；（4)底物的適用范圍廣。因此，本發(fā)明為吡唑 并[5,l_a]異吲哚-3-甲酰胺類化合物的合成提供了一種經(jīng)濟(jì)實用且高效的新方法。
【具體實施方式】
[0007] 以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0008] 實施例1
在 25mL反應(yīng)瓶中加入 1_(2_ 溴苯基）-2,3_ 丁二稀-1-酮（la, 0.2mmol, 44.4mg)、 乙酰肼（2a, 0.22mmol, 16. 3mg)及N，N-二甲基甲酰胺（1mL)，室溫攪拌1小時后，再加入 醋酸鈀（0.01mmol, 2.2mg)、醋酸銅（0.2mmol, 36.2mg)、叔丁基異腈（3a, 0.44mmol, 36. 5mg)和碳酸鉀（0.4mmol, 55. 2mg)。所得混合物在空氣氣氛中于120°C攪拌反應(yīng)8 小時后，加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃?。?mLX3)，之后有機(jī)相 用水和飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸 乙酯=20/1)得白色固體產(chǎn)物4a(55mg，82%)。該化合物的表征數(shù)據(jù)如下NMR(400 MHz,CDC13) 5: 1.50 (s，9H)，1.60 (s，9H)，2.50 (s，3H)，5.69 (s，1H)，7.36 (t, / = 7. 6Hz, 1H), 7. 44-7. 48 (m, 1H), 7. 76 (d, / = 7. 2Hz, 1H), 8. 04 (d,J= 7. 2Hz, 1H).13CNMR(100MHz,CDC13)S: 14.7，29.0，29.1，51.8，55.6，111.3， 118.3, 122.5, 123.7, 129.3, 131.3, 136.9, 152.8, 157.3, 162.7.HRMScalcdfor C20H27N40: 339.2179 [M+H]+,found: 339.2189。
[0009]實施例2 在 25mL反應(yīng)瓶中加入la(0? 2mmol, 44. 4mg)、2a(0? 4mmol, 29. 6mg)及N,N_ 二 甲基甲酰胺（1mL)，室溫攪拌1小時后，再加入醋酸鈀（0.01mmol, 2.2mg)、醋酸銅（0.2 mmol, 36. 2mg)、叔丁基異臆（3a, 0? 44mmol, 36. 5mg)和碳酸鐘（0? 4mmol, 55. 2mg)。 所得混合物在空氣氣氛中于120°C攪拌反應(yīng)8小時后，加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅反 應(yīng)，用乙酸乙酯萃?。?mLX3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干 燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固體產(chǎn)物4a( 51mg，75%)。
[0010] 實施例3 在 25mL反應(yīng)瓶中加入la(0. 2mmol, 44. 4mg)、2a(0. 22mmol, 16. 3mg)及N,N_ 二 甲基甲酰胺（1mL)，室溫攪拌1小時后，再加入醋酸鈀（0.01mmol, 2.2mg)、醋酸銅（0.2 mmol, 36. 2mg)、叔丁基異臆（3a, 0? 8mmol, 66. 5mg)和碳酸鐘（0? 4mmol, 55. 2mg)。 所得混合物在空氣氣氛中于120°C攪拌反應(yīng)8小時后，加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅反 應(yīng)，用乙酸乙酯萃取（6mLX3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干 燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固體產(chǎn)物4a( 54mg，80%)。
[0011] 實施例4 在 25mL反應(yīng)瓶中加入la(0. 2mmol, 44. 4mg)、2a(0. 22mmol, 16. 3mg)及N,N_ 二 甲基甲酰胺（1mL)，室溫攪拌1小時后，再加入醋酸鈀（0.01mmol, 2.2mg)、醋酸銅（0.2 mmol, 36. 2mg)、叔丁基異腈（3a, 0. 44mmol, 36. 5mg)和 1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7_稀 (0.4mmol, 60. 8mg)。所得混合物在空氣氣氛中于120°C攪拌反應(yīng)8小時后，加入10mL 飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃?。?mLX3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依 次洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固 體產(chǎn)物 4a(42mg, 62%)。
[0012] 實施例5 在 25mL反應(yīng)瓶中加入la(0. 2mmol, 44. 4mg)、2a(0. 22mmol, 16. 3mg)及N,N_ 二 甲基甲酰胺（1mL)，室溫攪拌1小時后，再加入醋酸鈀（0.01mmol, 2.2mg)、醋酸銅（0.2 mmol, 36. 2mg)、叔丁基異臆（3a, 0? 44mmol, 36. 5mg)和碳酸艷（0? 4mmol, 130. 3 mg)。所得混合物在空氣氣氛中于120°C攪拌反應(yīng)8小時后，加入10mL飽和氯化銨溶液淬 滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃?。?mLX3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸 鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固體產(chǎn)物4a(51mg， 75%) 〇
[0013] 實施例6 在 25mL的反應(yīng)瓶中加入la(0? 2mmol, 44. 4mg)、2a(0? 22mmol, 16. 3mg)及N，N-二甲基甲酰胺（1mL)，室溫攪拌1小時后，再加入氯化鈀（0.01mmol, 1.8mg)、四氟 硼酸三叔丁基膦（0.02mmol, 5. 8mg)、叔丁基異腈（3a, 0.44mmol, 36. 5mg)和碳酸鉀 (0.4mmol, 55. 2mg)。所得混合物在空氣氣氛中于120°C攪拌反應(yīng)8小時后，加入10mL 飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取（6mLX3)，之后有機(jī)相用水和飽和食鹽水依 次洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾，旋干，過硅膠柱分離(石油醚/乙酸乙酯=20/1)得白色固 體產(chǎn)物 4a(28mg, 42%)。
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