貝達(dá)喹啉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療耐多藥結(jié)核病的藥物貝達(dá)喹啉（(lR，2S)-l-(6-溴-2-甲氧 基喹啉-3-)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基）-2- 丁醇）消旋體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的一類慢性感染性疾病，可累及全身多器官系統(tǒng)。 世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界每年大約有1/3人口感染結(jié)核分枝桿菌且每天約有3800人死于 結(jié)核病[CurrOpinImmunol，2011，23(4) :464-472.]。結(jié)核病已成為21世紀(jì)嚴(yán)重威脅人類 健康的主要疾病之一。
[0003] 造成結(jié)核病在全球范圍內(nèi)蔓延的主要原因是結(jié)核分枝桿菌具有強(qiáng)大的生存能力。 事實上，結(jié)核分枝桿菌作為最具威脅的一種病原體，已經(jīng)進(jìn)化出了一系列機(jī)制在每一個可 能的途徑上來對抗宿主的免疫應(yīng)答反應(yīng)（CurrentTopicsinMedicinalChemistry, 2013， 13 (22)，2808-2849)。另一個造成結(jié)核病迅速蔓延的重要原因則是耐藥性的出現(xiàn)。由于人們 對現(xiàn)有抗結(jié)核藥物的不規(guī)范使用，加之流動人口的增加，耐多藥結(jié)核在全球范圍內(nèi)迅速蔓 延。耐多藥結(jié)核病在許多國家已成為重大的公共衛(wèi)生問題和全球結(jié)核病有效控制的障礙。
[0004] 1992年6月，美國疾病預(yù)防控制中心（⑶C)發(fā)表的有關(guān)耐藥結(jié)核病的文章中， 正式提出"耐多藥結(jié)核病"（MDR-TB)的概念。即耐多藥（multidrugresistance)是指 結(jié)核桿菌至少對異煙肼、利福平在內(nèi)的一種一線抗結(jié)核藥物耐藥[AmericanJournalof Health-SystemPharmacy, 2013, 70(22)，1984-1994.]。
[0005] 2012年12月28日，美國食品與藥物管理局（FDA)通過加速審批程序批準(zhǔn)了強(qiáng)生 公司旗下的Sirturo(bedaquiline，貝達(dá)喹啉），在無其他替代藥物可用時，作為成人耐多 藥結(jié)核（MDR-TB)聯(lián)合治療的組成部分。貝達(dá)喹啉成為首個被FDA認(rèn)證通過的抗耐多藥結(jié) 核藥物。
[0006]貝達(dá)喹啉作為FDA首個批準(zhǔn)上市的治療耐多藥結(jié)核病藥物，由于其作用機(jī)制與現(xiàn) 有抗結(jié)核藥物的不同，一出現(xiàn)就被寄予厚望。貝達(dá)喹啉全新的作用機(jī)制在于它瞄準(zhǔn)了結(jié)核 病的病原體-結(jié)核分枝桿菌的一種酶-ATP合成酶[Science，2005, 307 (5707)，223-227.] 。此外，還有文獻(xiàn)報道了貝達(dá)喹啉在細(xì)胞內(nèi)對結(jié)核分枝桿菌的作用，顯示貝達(dá)喹啉是通過抑 制分枝桿菌的ATP合成酶的質(zhì)子轉(zhuǎn)移鏈來殺死結(jié)核分枝桿菌，這是一種全新的對付結(jié)核分 枝桿菌的作用途徑。這意味著，貝達(dá)喹啉與其他抗結(jié)核藥物不存在交叉耐藥性，這將大大降 低結(jié)核桿菌的抗藥性。該文獻(xiàn)的研究結(jié)果還顯示貝達(dá)喹啉在巨噬細(xì)胞內(nèi)顯示出良好的對抗 多藥耐藥結(jié)核病菌的活性，提示它具有縮短治療時間的作用[AntimicrobialAgentsand Chemotherapy, 2006, 50(6)，1921-1926.)。
[0007] 貝達(dá)喹啉的合成路線報道較少，主要為原研公司的化合物專利US2005148581和 工藝專利CNlO1180302,主要涉及到兩個重要的中間體：6_溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉（化 合物5)和3-(二甲氨基）-I-(1-萘基）-1-丙酮（化合物6)?；衔?化合物6經(jīng)縮合反 應(yīng)得到貝達(dá)喹啉的消旋體（化合物10)，再經(jīng)拆分得到貝達(dá)喹啉。
[0008] 其主要的合成步驟如下：
[0009]
[0010] 該路線的主要問題是，化合物5和化合物6在LDA的條件下反應(yīng)的收率很低 (26%)。造成收率低有兩個原因，其一是化合物6中羰基的a位氫在反應(yīng)條件下脫除，生 成的碳負(fù)離子對羰基進(jìn)攻，發(fā)生分子間的多種副反應(yīng)，導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)物很雜；其二是由于化合 物6的烯醇化（如下所示），導(dǎo)致原料不能轉(zhuǎn)化完全。此外，由此所得的貝達(dá)喹啉消旋體的 純度不高，嚴(yán)重影響其拆分的效率。
[0011]
[0012] 為了改進(jìn)文獻(xiàn)報道的合成路線的缺陷，減少反應(yīng)中副產(chǎn)物的生成，提高原料轉(zhuǎn)化 率和貝達(dá)喹啉消旋體的純度，需要開發(fā)出一條新的合成路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的目的是提供一種貝達(dá)喹啉的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。
[0014] 本發(fā)明的方法，包括如下步驟：
[0015] 將化合物（9)在溶劑中，與還原劑反應(yīng)，反應(yīng)溫度為10~KKTC，反應(yīng)時間為2~ 24小時，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為20~60°C，反應(yīng)時間為2~6小時，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集貝 達(dá)喹啉的消旋體；
[0016] 所述的溶劑選自THF、乙醇、甲醇、1，4-二氧六環(huán)或異丙醇；
[0017] 所述的還原劑選自硼氫化鈉、鈀碳、鐵粉/鹽酸、鐵粉/醋酸、氯化亞錫、氧化鉬或 鋅粉/氯化銨；
[0018] 鐵粉/鹽酸指的是鐵粉與鹽酸的混合物，其中，鐵粉的當(dāng)量為化合物9的3-lOeq， 優(yōu)選3_6eq，鹽酸調(diào)體系pH值至3-5 ;
[0019] 鋅粉/氯化銨的是鋅粉與氯化銨的混合物，其中，鋅粉的當(dāng)量為化合物9的 3-10eq，優(yōu)選3_6eq，氯化銨的當(dāng)量為化合物9的6-10eq，優(yōu)選6_8eq;
[0020] 反應(yīng)式如下：
[0024] 所述化合物（9)的制備方法，包括如下步驟：
[0025] (1)將化合物（7)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（DMF-DMA)反應(yīng)，90-120°C，反 應(yīng)24-48小時，蒸干后得到油狀物化合物8 ;
[0026] 或者，將化合物（7)在含有DMF-DMA的溶劑中反應(yīng)，90-120°C，反應(yīng)24-48小時，蒸 干后得到油狀物化合物8 ;
[0027] 所述的溶劑選自二甲苯或甲苯，溶劑用量為化合物7重量的2-10倍；
[0028]DMF-DMA與化合物7的當(dāng)量為I. 2_2eq;
[0029] 反應(yīng)式如下：
[0030]
[0031] (2)將化合物（8)與化合物（5)在四氫呋喃中反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集獲得一 對對異構(gòu)體（9);
[0032] 化合物（5)和化合物（8)的當(dāng)量優(yōu)選I:I. 05-1:L2,化合物5與LDA的當(dāng)量為 I. 3-1. 5eq，四氫呋喃用量優(yōu)選化合物（5)的2倍-5倍；溫度優(yōu)選-78°~至_20°C，反應(yīng)時 間為1-12小時；反應(yīng)式如下：
[0033]
[0034]本發(fā)明所用原料和試劑均有市售；
[0035] 本發(fā)明與已公開報道的方法相比，優(yōu)勢在于：
[0036] 以化合物（8)為合成子，避免了中間體中的a位氫和烯醇化反應(yīng)，減少了副反應(yīng) 的發(fā)生，提高了較貴原料5的轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)的總收率，大幅度降低成本。所得產(chǎn)物9的純度 高,適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0037]以化合物（8)為合成子，較之原專利路線的中間體6、容易制備，所用原料易得，制 備成本低。
[0038] 化合物9為未見文獻(xiàn)報道的新化合物，本發(fā)明以化合物（8)經(jīng)化合物（9)再制備 貝達(dá)喹啉消旋體的方法，亦未見文獻(xiàn)報道，具有新穎性；所得產(chǎn)物收率大幅度提高（大于 47%)，顯著大于原專利收率（26%);所得貝達(dá)喹啉消旋體的純度高，質(zhì)量穩(wěn)定可控，有利 于后續(xù)的拆分反應(yīng)。
[0039] 綜上，本發(fā)明公開的方法及應(yīng)用，克服了文獻(xiàn)已報道制備方法的缺陷和不足，具有 新穎性，較大的積極進(jìn)步效果和實際應(yīng)用價值。
【具體實施方式】
[0040] 通過下述實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實 施例范圍之中。所述實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0041] 實施例1
[0042] 3-二甲氨基-2-(1-萘基）_丙-2-烯-1-酮（化合物8)的制備
[0043] 1-萘乙酮（170.0g，1.0mol)于室溫下加入到DMF-DMA(178.0g，1.5mol)中，加熱升 溫至120°C，24h后，冷卻至室溫，加入甲苯200ml稀釋，然后將溶劑在55°C下減壓蒸干，殘留 物加入甲苯200ml稀釋，于55°C下減壓蒸干，得到黃色油狀物230.lg，粗品收率102%，HPLC 純度98. 5%，可直接用于下步反應(yīng)。
[0044]1H-NMR(CDCl3)S:2. 93-3. 14 (m，6H) ;5. 73 (d，1H，J= 12. 4Hz) ;7. 38-7. 49 (m，2H); 7. 8 2 (d, 1H,J= 12. 4Hz) ；7. 78 (m, 1H) , 8. 14-3. 18 (m, 2H) , 8. 29 (d, 2H,J= 8. 4Hz), 9. 45 (d, 2H,J= 8. 8Hz).ESI-MS(m/z) = 226. 2 [M+H]+
[0045] 實施例2
[0046] 3-二甲氨基-2-(1-萘基）_丙-2-烯-I-酮（化合物8)的制備
[0047]1-萘乙酮（150.0g，0.88mol)于室溫下加入到DMF-DMA(57.5g，1.5mol)中，加熱升 溫至90°C，24h后，冷卻至室溫，加入甲苯200ml稀釋，