2. 4Hz), 5. 93 (s, 3H), 6. 89-90 (m, 3H), 7. 13-7. 17 (m, 3H) ,7. 26-7. 30 (m, 1H), 7. 49-7. 50 (m, 1H), 7. 55-7. 86 (m, 3H), 7. 89-7. 91 (m, 3H), 7. 96 (s, 1H), 8 .59 (d, 2H,J= 8. 8Hz), 8. 89 (s, 1H).ESI-MS(m/z) = 553. 2 [M+H] +
[0081] 實(shí)施例13
[0082] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-I-基）-1-苯基 丁-2-醇的制備
[0083]將化合物 9(500. 0g，0. 9mol)溶解于I. 5L的THF中，室溫下加入 10%Pd/C30. 0g， 空氣置換后室溫催化氫化，12小時(shí)后反應(yīng)完全，將鈀碳濾除后，蒸干有機(jī)相，所得固體用無(wú) 水乙醇重結(jié)晶一次，得白色固體40. 0g，純度96. 3%，收率88%。
[0084] 實(shí)施例14
[0085] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-1-基）-1_苯基 丁-2-醇的制備
[0086] 將化合物9 (400. 0g，0. 72mol)溶解于I. 2L的乙醇中，室溫下加入還原鐵粉 200. 0g，濃鹽酸IOOrnl，加熱至回流，2小時(shí)后反應(yīng)完全，將鐵粉趁熱濾除后，蒸干有機(jī)相，所 得固體用無(wú)水乙醇重結(jié)晶一次，得白色固體340. 2g，純度98. 4 %，收率85 %。
[0087] 實(shí)施例15
[0088] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-1-基）-1_苯基 丁-2-醇的制備
[0089] 將化合物9 (800. 0g，0. 14mol)溶解于2. 4L的乙醇中，室溫下加入還原鐵粉 400. 0g，冰醋酸3.Oml，加熱至回流，2小時(shí)后反應(yīng)完全，將鐵粉趁熱濾除后，蒸干有機(jī)相，所 得固體用無(wú)水乙醇重結(jié)晶一次，得白色固體6. 9g，純度96. 5 %，收率86 %。
[0090] 實(shí)施例16
[0091] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-1-基）-1-苯基 丁-2-醇的制備
[0092] 將化合物9 (650. 0g，0. 12mol)溶解于2. 4L的乙醇中，室溫下加入氯化亞錫 447. 0g，濃鹽酸100ml，加熱至回流，2小時(shí)后反應(yīng)完全，將反應(yīng)中生成的固體濾除后，蒸干 有機(jī)相，所得固體用無(wú)水乙醇重結(jié)晶一次，得白色固體559. 0g，純度97. 3%，收率86%。
[0093] 實(shí)施例17
[0094] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-1-基）-1_苯基 丁 -2-醇）的制備
[0095] 將化合物9(500.(^，0.9111〇1)溶解于2.51的乙醇中，室溫下加入鋅粉294.(^，氯化 銨95. 0g，加熱至回流，2小時(shí)后反應(yīng)完全，將鋅粉趁熱濾除后，蒸干有機(jī)相，所得固體用無(wú) 水乙醇重結(jié)晶一次，得白色固體559. 0g，純度97. 3 %，收率86 %。
[0096] 實(shí)施例18
[0097] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-1-基）-1-苯基 丁 -2-醇）的制備
[0098] 將化合物9(750. 0g，I. 125mol)溶解于2. 5L的甲醇中，室溫下加入氧化鉬2. 55g， 室溫催化氫化，2小時(shí)后反應(yīng)完全，將氧化鉬濾除后，蒸干有機(jī)相，所得固體用甲醇重結(jié)晶一 次，得白色固體838. 5g，純度98. 2 %，收率85. 6 %。
[0099] 實(shí)施例19
[0100] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-1-基）-1_苯基 丁 -2-醇）的制備
[0101] 將化合物9(300.(^，1.125111〇1)溶解于1.61的異丙醇中，室溫下加入10%?(1/ C3. 0g，室溫催化氫化，6小時(shí)后反應(yīng)完全，將Pd/C濾除后，蒸干有機(jī)相，所得固體用異丙醇 重結(jié)晶一次，得白色固體265. 0g，純度98. 5 %，收率86. 1 %。
[0102] 實(shí)施例20
[0103] (IR, 2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基）-2-丁 醇（貝達(dá)喹啉）的制備
[0104]第一步：成鹽，拆分。將化合物10 (91. 3g，0. 15mol)于室溫下懸浮于240ml丙酮中， 滴加拆分劑（R)-(-)-聯(lián)萘酚磷酸酯（52.8g，0. 15mol)的DMSO溶液35ml。滴加完畢后，溶 液變澄清，反應(yīng)液在室溫?cái)嚢鐸h后升溫回流lh，然后緩慢冷卻至室溫，攪拌2h后過(guò)濾，所得 白色固體用丙酮洗滌2次。將抽濾所得的固體用220ml丙酮回流打漿2h，然后緩慢冷卻至 室溫后抽濾，所得固體用丙酮50ml洗滌一次，干燥后得白色塊狀固體165. 0g。
[0105] 第二步：游離。將第一步得到的白色固體懸浮于150ml甲苯中，然后加入10% 碳酸鉀溶液40ml,然后將混合物加熱至回流,冷卻至室溫后分層,分出有機(jī)相后用水50ml 在80°C洗滌2次，分出的甲苯層不經(jīng)干燥直接在56°C下減壓濃縮至干。蒸干后的白色 固體用150ml乙醇回流打漿lh，然后緩慢冷卻至0°C，并在低溫下攪拌lh，過(guò)濾，濾餅用 50ml乙醇洗滌，然后70°C真空干燥得白色固體35. 6g，收率39%，HPLC純度99.6%，ee 值99.8%。111匪1?(3001抱，〇)(：13):8=8.89(8，111)，8.61(1，了 = 8.6抱，111，），7.96((1，了 =2. 0Hz, 1H), 7. 92 (d,J= 7. 4Hz, 1H), 7. 87 (d,J= 8. 1Hz, 1H), 7. 72 (d,J= 8. 8Hz, 1H), 7. 68 - 7. 56 (m, 3H,H7,H16), 7. 48 (t,J= 7. 6Hz, 1H), 7. 30 (t,J= 7. 7Hz, 1H),7. 17 - 7. 10 (m, 2H),6. 93 - 6. 83 (m, 3H),5. 89 (s, 1H),4. 21 (s, 3H),2. 60 -2. 51 (m, 1H),2. 18 - 2. 02 (m, 2H),I. 99 (s, 6H),I. 95 - I. 85 (m, 1H).HRMS (ESI) calcd. forC32H32BrN202[M+H]+55. 1642 ;found555. 1671。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 貝達(dá)喹啉的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 將化合物（9)在溶劑中，與還原劑反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集貝達(dá)喹啉的消旋體；反 應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為10~100°C，反應(yīng)時(shí)間為2~ 24小時(shí)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為20~60°C，反應(yīng)時(shí)間 為2~6小時(shí)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶劑選自THF、乙醇、甲醇、1，4-二 氧六環(huán)或異丙醇。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的還原劑選自硼氫化鈉、鈀碳、鐵粉/ 鹽酸、鐵粉/醋酸、氯化亞錫、氧化鉬或鋅粉/氯化銨。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物（9)的制備方法，包括如下步 驟： (1) 將化合物（7)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（DMF-DMA)反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物 中收集化合物（8); 或者，將化合物（7)在含有DMF-DMA的溶劑中反應(yīng)然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集化合物（8)， 反應(yīng)式如下：(2) 將化合物（8)與化合物（5)在四氫呋喃中反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集獲得化合物 (9)，為一對(duì)對(duì)異構(gòu)體；反應(yīng)式如下：o7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，化合物（5)和化合物（8)的當(dāng)量?jī)?yōu)選 1:1. 05-1:1.2,化合物5與LDA的當(dāng)量為1.3-1. 5eq，四氫呋喃用量?jī)?yōu)選化合物（5)的2 倍-5倍；溫度優(yōu)選-78°~至-20°C，反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種貝達(dá)喹啉的制備方法，包括如下步驟：將化合物(9)在溶劑中，與還原劑反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集貝達(dá)喹啉的消旋體；本發(fā)明優(yōu)勢(shì)在于：化合物(9)為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物，本發(fā)明以化合物(8)經(jīng)化合物(9)再制備貝達(dá)喹啉消旋體，所得產(chǎn)物收率大幅度提高(大于47％)，顯著大于原專(zhuān)利收率(26％)；所得貝達(dá)喹啉消旋體的純度高，質(zhì)量穩(wěn)定可控，有利于后續(xù)的拆分反應(yīng)，具有較大的積極進(jìn)步效果和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。反應(yīng)式如下：
【IPC分類(lèi)】C07D215/227
【公開(kāi)號(hào)】CN105085395
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410190912
【發(fā)明人】李建其, 劉育, 邴紹昌, 吳夏冰, 周愛(ài)南, 黃雷, 金仁力, 王健, 蔣敏, 王磊
【申請(qǐng)人】國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司, 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
【公開(kāi)日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2014年5月7日