化合物及其在制備ptp1b抑制劑和治療和/或預(yù)防ⅱ型糖尿病的藥物的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化合物領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)涉及化合物及其在制備PTP1B抑制劑和治療和 /或預(yù)防II型糖尿病的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿?。―iabetesMellitus，DM)是一種慢性內(nèi)分泌代謝疾病，其中II型糖尿病 占了大多數(shù)，我國(guó)糖尿病患者有2000萬(wàn)以上，其中近90%為II型糖尿病，并且出現(xiàn)多發(fā)性、 年輕化的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅國(guó)民健康。
[0003] 胰島素抵抗是II型糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵因素，蛋白酪氨酸磷酯酶1B(PTP1B)在胰島 素抵抗的形成中起到關(guān)鍵的作用。研究證實(shí)PTP1B作為胰島素信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子，可 以將被激活的胰島素受體或其底物的酪氨酸殘基去磷酸化，從而終止胰島素信號(hào)通路，弓丨 起機(jī)體對(duì)胰島素的抵抗，形成機(jī)體胰島素相對(duì)缺乏進(jìn)而發(fā)展為II型糖尿病。在動(dòng)物研究中 顯示，PTP1B基因敲除小鼠在糖耐量和胰島素耐量試驗(yàn)中表現(xiàn)出對(duì)胰島素敏感度的顯著提 高。因而PTP1B抑制劑可作為一種新型的II型糖尿病治療藥物而發(fā)揮重要的作用。
[0004] 因此，開發(fā)PTP1B抑制劑類創(chuàng)新型降糖藥物及治療和/或預(yù)防II型糖尿病的藥物 具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了兩種新的化合物，其可以用于制備PTP1B抑制劑和治療和/或預(yù)防 II型糖尿病的藥物。
[0006] 本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了如式I和式II所示的化合物或其藥用鹽，
[0007]
[0008] 還提供了一種用于制備PTP1B抑制劑的藥物組合物，含有有效量的至少一中權(quán)利 要求1中所述的化合物或其藥用鹽。
[0009] 又提供一種用于治療和/或預(yù)防II型糖尿病的藥物組合物，所述藥物組合物含有 有效量的至少一種權(quán)利要求1中的化合物和/或其藥用鹽。
[0010] 以上所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包括一種或多種藥學(xué)上可接受的輔 料。
[0011] 以上所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、丸 劑、膠囊、口服液、膏劑、霜?jiǎng)┗驀妱?br>[0012] 還提供了以上所述的化合物及其藥用鹽在制備PTP1B抑制劑的產(chǎn)品的用途。
[0013] 也提供了所述的化合物及其藥用鹽在制備治療和/或預(yù)防II型糖尿病的產(chǎn)品的 用途。
[0014] 以上所述的用途，所述產(chǎn)品為藥物或可食用的產(chǎn)品。
[0015] 以上所述的用途，所述可食用的產(chǎn)品為口服液、茶飲、含片、膠囊、飲品或泡騰片。
[0016] 本發(fā)明所提供的兩個(gè)化合物均為首次被發(fā)現(xiàn)，亦沒(méi)有關(guān)于兩個(gè)化合物的化學(xué)合成 方面的相關(guān)報(bào)道。實(shí)驗(yàn)證明式I所示化合物與式II所示化合物表現(xiàn)出顯著的對(duì)PTP1B抑 制活性；式I和式II所示結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)PTP1B抑制的IC5。值分別為32. 10和30. 50yM， 具有顯著效果，在治療II型糖尿病方面具有成藥潛力，為開發(fā)成為治療II型糖尿病創(chuàng)新藥 物、開發(fā)PTP1B抑制劑類創(chuàng)新型降糖藥物提供了新的物質(zhì)基礎(chǔ)。本發(fā)明對(duì)研究與開發(fā)新的 PTP1B抑制劑和治療II型糖尿病的藥物提供了候選化合物，為開發(fā)利用大型真菌來(lái)源的天 然活性物質(zhì)提供了科學(xué)依據(jù)。另外，上述的兩個(gè)化合物分離自被大眾廣泛食用的真菌，其安 全性具有初步的保障。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行更加詳細(xì)的說(shuō)明，以便能夠更好 地理解本發(fā)明的方案以及其各個(gè)方面的優(yōu)點(diǎn)。
[0018] 下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。
[0019] 下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0020] 實(shí)施例1、化合物金頂側(cè)耳素A和金頂側(cè)耳素E的分離制備
[0021] 1、金頂側(cè)耳菌株L736的發(fā)酵
[0022] 金頂側(cè)耳種子培養(yǎng)液的制備：將金頂側(cè)耳菌株L736 (購(gòu)自中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院）的菌 絲接種至滅菌的PDB培養(yǎng)基中，25°C培養(yǎng)7天。PDB培養(yǎng)基：馬鈴薯200克，葡萄糖20克， 瓊脂15克，水定容至1000毫升。
[0023] 取10mL種子培養(yǎng)液分別接種到滅菌的裝有固體培養(yǎng)基的500毫升三角瓶中，接種 20并瓦，25°C培養(yǎng)40天。固體培養(yǎng)基：90克秈米，120毫升去尚子水。
[0024] 2、金頂側(cè)耳素A和金頂側(cè)耳素E的提取與分離制備
[0025] 發(fā)酵結(jié)束，將800毫升乙酸乙酯加入到培養(yǎng)的三角瓶中，常溫浸泡提取一周，重復(fù) 提取三次，合并乙酸乙酯提取液減壓干燥，得到13. 5克提取物浸膏。
[0026] 將浸膏使用硅膠柱（青島海洋化工有限公司，200-300目，柱層析硅膠200克； ①6X80厘米）層析，以二氯甲烷_甲醇為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫（100:0，100:1，100:2， 100:3,100:5,100:10,100:20,0:100)，每個(gè)梯度洗脫溶劑2000毫升，每500毫升收集為一 個(gè)餾分，分別收集100%二氯甲烷梯度的洗脫物和二氯甲烷-甲醇體積比為100:10的洗脫 物。
[0027]將100 %二氯甲烷梯度的洗脫物（700毫克），經(jīng)制備HPLC分離純化（RP-18， YMC-Pack，250X10毫米，5微米），以乙腈-水體積比為78:22的混合溶劑進(jìn)行洗脫得到金 頂側(cè)耳素A(2毫克），即式I所示化合物。
[0028] 將二氯甲烷-甲醇體積比為100:10的洗脫物（2. 6克）經(jīng)反相中低壓柱層析（0DS， Merck公司，40-63微米，〇 3X60厘米），以甲醇-水為溶劑進(jìn)行梯度洗脫（20:80,40:60， 60:40,80:20,100:0)，每個(gè)梯度洗脫溶劑400毫升，每100毫升收集為一個(gè)餾分。收集甲 醇-水體積比為40:60的洗脫產(chǎn)物（60mg)經(jīng)制備HPLC分離純化，以甲醇-水體積比為 30:70的混合溶劑進(jìn)行洗脫得到金頂側(cè)耳素E(4毫克），即式II所示化合物。
[0029] 3、化合物的結(jié)構(gòu)確認(rèn)
[0030] 金頂側(cè)耳素A，其波譜數(shù)據(jù)如下所示：
[0031] HRT0FMS(正離子模式）m/z: [M+Na]+251. 1047 (calcd.forC15H1602Na251. 1043); 其分子式為C15H1602。iH-NMR(500MHz，甲醇-d4): 57.51 (lH，d，J=8.lHz，H-4)， 8 7. 30(1H,s,H-7), 8 7. 12(1H,d,J=8. 1Hz,H-6), 8 6. 94 (1H,m,H-9), 8 2. 62 (3H,s,H -13), 5 2.50 (3H,s，H-14), 5 2.30 (3H,s，H-ll), 5 2.05 (3H,s,H-12)。13C-NMR(125MHz，甲 醇-d4) :S183. 5 (C-8)，S157. 8 (C-10)，S154. 3 (C-7a)，S149. 1 (C-2)，S138. 7 (C-6)，S 127. 5(C-3a), 8 124. 9 (C-5), 8 124. 5 (C-3), 8l21.4(C-9), 8 120. 8 (C-4), 8 112. 2 (C-7) ，S28.5(C-12),S22.2(C-14),S21.4(C-11), 5 9.9(013)。
[0032] 據(jù)此，確定金頂側(cè)耳素A的結(jié)構(gòu)式如式⑴所示：
[0033]
[0034] 金頂側(cè)耳素E，其波譜數(shù)據(jù)如下所示：
[0035] HRT0FMS(正離子模式）m/z: [M+Na]+307. 1516 (calcd.forC15H2405Na307. 1516); 其分子式為C15H2405。iH-NMRGOOMHz，甲醇-d4) :s6. 65 (1H,s,H-9)，s4. 18 (1H,dd,J= 8. 2Hz,H