-7a), 8 3. 23 (1H,d,J=8. 2Hz,H-7), 8 2. 30 (1H,m,H-3a), 8 2. 22 (1H,m,H-3), 8 2. 16 (3H,s,H-l1), 8 2. 04 (1H,m,H-4a), 8 1. 98 (3H,s,H-12), 8 1. 55 (1H,m,H-4b) ,81.5 0(2H，m，H-5),Sl.21(3H，s，H-14),S〇.90(3H,d，J=6.4Hz,H-13)。13C-NMR(125MHz，甲 醇-d4) :S199. 2 (C-8)，S160. 7 (C-10)，S120. 0 (C-9)，S106. 9 (C-2)，S84. 6 (C-7a)，S7 8.1 (C-7), 8 73. 4(C-6), 8 43. 7 (C-3a), 8 41.7(C-3), 8 33. 6 (C-5), 8 28. 2(C-11), 8 26.9 (C-14),S21.2(C-12),Sl9.4(C-4),Sll.7(C-13)。
[0036] 據(jù)此，確定金頂側(cè)耳素E的結(jié)構(gòu)式如式II所示：
[0037]
[0038] 金頂側(cè)耳素E的絕對立體構(gòu)型通過化合物與Mo2(0Ac)4螯合、解析測定的圓二色 差譜的方法（參考文南犬：DiBari,etal. .Determinationofabsoluteconfiguration ofacyclic1, 2-diolswithMo2(〇Ac)4. 1.Snatzke'smethodrevisited.《The Journaloforganicchemistry)). 2001, 4819-4825.以及Frelek,etal. .Dinuclear transitionmetalcomplexesasauxiliarychromophoresinchiropticalstudies onbioactivecompounds.((CurrentOrganicChemistry)). 2003, 1081-1104.)石角定為 2S, 3S, 3aR, 6S, 7R, 7aS〇
[0039] 實施例2、蛋白酪氨酸磷脂酶IB(PTPIB)抑制活性測定
[0040] 供試樣品溶液：終濃度分別為100. 0yM、50. 0yM、25. 0yM、12. 5yM的金頂側(cè)耳 素A溶液和金頂側(cè)耳素E溶液（溶于少量DMS0后，用蒸餾水稀釋至相應(yīng)濃度，控制DMS0的 最終體積分?jǐn)?shù)〈〇. 1% )。
[0041] 取25yL不同濃度的以上供試樣品溶液，加入175yL磷酸鹽緩沖溶液（50mM，pH 7. 0)及25yL對硝基苯酚磷酸酯溶液（2mM;溶劑為包含有50mM檸檬酸鹽、0. 1M氯化鈉、ImM 乙二胺四乙酸和ImM二硫蘇糖醇的混合緩沖溶液）。陰性對照：DMS0,陽性對照：正釩酸鈉。 混合溶液反應(yīng)溫度為37°C，反應(yīng)時間為30min。反應(yīng)結(jié)束后在波長405nm處測定吸光值，按 如下公式計算化合物的對PTP1B活性的抑制率。抑制率=(實驗組吸光值-陰性對照組吸 光值V(對照組吸光值-陰性對照組吸光）X100 %。
[0042] 對實驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，使用IC5。軟件計算各供試樣品的IC5。值結(jié)果如表1所示。
[0043] 表1金頂側(cè)耳素A和金頂側(cè)耳素E對PTP1B抑制的活性檢測結(jié)果
[0044]
[0045] 試驗結(jié)果表明:金頂側(cè)耳素A和金頂側(cè)耳素E對蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶1B表現(xiàn)出 顯著的抑制作用，具有良好的抗II型糖尿病臨床應(yīng)用前景。
[0046] 實施例3、兩個新化合物的降糖動物實驗
[0047] -、大鼠II型糖尿病大鼠模型的構(gòu)建
[0048] 1、實驗動物
[0049] 取wistar雄性大鼠（購自北京維通利華實驗動物有限公司）50只，適應(yīng)性飼養(yǎng) 一周：室溫18-25°C，濕度50-60%，明暗周期12/12小時，自由攝食、飲水；給予標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼 料。
[0050] 2、II型糖尿病大鼠模型造模實驗
[0051] 空白組：10只wistar雄性大鼠，給予普通的標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料。
[0052] 模型組：40只wistar雄性大鼠，給予高糖高脂飼料。
[0053] 將空白組和模型組大鼠均喂養(yǎng)4周后，禁食8小時，于第29天取大鼠尾靜脈血測 量空腹血糖，并靜脈注射鏈脲霉素45mg/kg體重，在靜脈注射后飼喂72小時，禁食8小時， 取大鼠尾靜脈血測空腹血糖。
[0054] 結(jié)果顯示，注射鏈脲霉素后，模型組大鼠的空腹血糖值為17. 65±0. 76mmol/L，顯 著高于空白組大鼠的5. 03±0. 79mmol/L(P< 0. 01)。而且模型組大鼠的狀況欠佳，出現(xiàn)多 飲、多尿、多食等糖尿病癥狀明，以上結(jié)果說明II型糖尿病大鼠模型造模成功。
[0055] 二、給藥實驗
[0056] 給藥實驗分組如表2所示，其中，模型組隨機(jī)分為4組，每組10只步驟一構(gòu)建成功 的II型糖尿病大鼠；空白對照組為10只正常Wistar雄性大鼠。
[0057] 表2給藥實驗分組及處理
[0058]
[0060] 注：式I所示化合物、式II所示化合物和羅格列酮均制備為0.5%CMC-Na混懸液。
[0061] 各組大鼠同條件下喂養(yǎng)相應(yīng)的飼料，并灌胃給藥，每天一次，連續(xù)給藥一周，取各 組大鼠的尾靜脈血測量空腹血糖。
[0062] 結(jié)果如表3所示，可見，金頂側(cè)耳素A和金頂側(cè)耳素E均具有顯著控制II型糖尿病 模型大鼠血糖值的作用。
[0063] 表3各組大鼠空腹血糖值
[0064]
[0065]最后應(yīng)說明的是：顯然，上述實施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并 非對實施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做 出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而由此所引 申出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。
【主權(quán)項】
1. 如式I和式II所示的化合物或其藥用鹽，2. -種用于制備PTPlB抑制劑的藥物組合物，其特征在于，含有有效量的至少一中權(quán) 利要求1中所述的化合物或其藥用鹽。3. -種用于治療和/或預(yù)防II型糖尿病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物 含有有效量的至少一種權(quán)利要求1中的化合物和/或其藥用鹽。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包括一種或多種藥學(xué) 上可接受的輔料。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為注射液、片劑、粉劑、顆 粒劑、丸劑、膠囊、口服液、膏劑、霜劑或噴劑。6. 如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥用鹽在制備PTPlB抑制劑的產(chǎn)品的用途。7. 如權(quán)利要求1所述的化合物及其藥用鹽在制備治療和/或預(yù)防II型糖尿病的產(chǎn)品的 用途。8. 如權(quán)利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述產(chǎn)品為藥物或可食用的產(chǎn)品。9. 如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述可食用的產(chǎn)品為口服液、茶飲、含片、膠 囊、飲品或泡騰片。
【專利摘要】本發(fā)明提供了兩種化合物及其在制備PTP1B抑制劑和治療和/或預(yù)防Ⅱ型糖尿病的藥物的用途。具體公開了兩種化合物對PTP1B抑制具有顯著效果，在治療II型糖尿病方面具有成藥潛力，為開發(fā)成為治療II型糖尿病創(chuàng)新藥物、開發(fā)PTP1B抑制劑類創(chuàng)新型降糖藥物提供了新的物質(zhì)基礎(chǔ)。
【IPC分類】C07D307/86, A61P3/10, A23F3/14, C07D307/79, A23L1/30, A61K31/343
【公開號】CN105130932
【申請?zhí)枴緾N201510482329
【發(fā)明人】劉宏偉, 陶巧巧, 馬軻, 寶麗, 韓俊杰
【申請人】中國科學(xué)院微生物研究所
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年8月7日