2,9-二取代嘌呤-6-氨基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿┘爸苽浞椒ê蛻?yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種2, 9-二取代嘌呤-6-氨基異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑 及其制備方法、藥物組合物與醫(yī)藥用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 組蛋白去乙?；福℉DAC)是最重要和研究最廣泛的表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)之一。人體 內(nèi)組蛋白去乙?；负徒M蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶（HAT)協(xié)作維持正常的組蛋白乙?；?。其 中，組蛋白去乙?；竿ㄟ^移除組蛋白e-N-乙?；嚢彼岬囊阴；?，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變得 緊密，抑制轉(zhuǎn)錄的發(fā)生。在腫瘤細(xì)胞中，組蛋白去乙酰化酶過度表達(dá)，使得組蛋白過度去乙 ?；?，抑制了細(xì)胞周期抑制因子p21WAF1/eiP1的表達(dá)，降低了腫瘤抑制因子p53的穩(wěn)定性和活 性，促進(jìn)了腫瘤血管生成的細(xì)胞因子缺氧誘導(dǎo)因子-l(HIF-l)和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF) 表達(dá)水平升高。
[0003] 人的組蛋白去乙?；赣?8個(gè)亞型，分為Zn2+依賴型（ClassI、II、IV)和 NAD+依賴型（ClassIII):ClassI(HDAC1 ~3, 8)，ClassII(IIa,HDAC4 ~5, 7, 9 ;11 b,HDAC6, 10)，ClassII(SIRT1~7)和ClassIV(HDACll)。各亞型在體內(nèi)的組織分布及所 起的作用各不相同。
[0004] 至今，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了四個(gè)組蛋白去乙?；阜阂种苿┥?市：Vorinostat(SAHA)、Romidepsin(FK_228)、Belinostat(PXD-lOl)和 Panobinostat(LBH_589)。其中，Vorinostat和Romidepsin用于皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤的治 療，Belinostat用于外周T-細(xì)胞淋巴瘤的治療，Panobinostat與其它藥物聯(lián)用治療多發(fā)性 骨髓瘤。但已上市的抑制劑仍有很多不足，特別是在正常劑量下對實(shí)體瘤無效且存在心臟 毒性，從而導(dǎo)致該類藥物的臨床應(yīng)用受到很大限制。因此，發(fā)展新型有效的HDACs抑制劑是 抗腫瘤藥物研究中具有挑戰(zhàn)性和研究價(jià)值的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種2, 9-二取代嘌呤-6-氨基異羥肟酸類組 蛋白去乙?；敢种苿景l(fā)明還提供該化合物的制備方法和應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] -、2, 9-二取代嘌呤-6-氨基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿?br>[0008] -種2, 9-二取代嘌呤-6-氨基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿?，是具有通式 I結(jié)構(gòu)的化合物，以及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，
[0009]
[0010] 通式I中，Ri是氫、Ci-Cu烷基、環(huán)烷基，或被以下一個(gè)或多個(gè)羥基、鹵素、硝基、氰 基、羧基基團(tuán)取代的烷基、環(huán)烷基，含有相同或不同的一個(gè)或多個(gè)如下取代基或沒有 取代的芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基：羥基，鹵素，硝基，氰基，胍基，羧基，鹵CfC12 烷基，Q-Cu烷氧基，Ci-Cu烷基，C3-C12環(huán)烷基，芳基，雜芳基；Ri優(yōu)選為C 烷基，C3-Cs環(huán)烷 基，或被以下一個(gè)或多個(gè)羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基基團(tuán)取代的CfC6烷基、（：3-(：8環(huán)烷基， 含有相同或不同的一個(gè)或兩個(gè)如下取代基或沒有取代的優(yōu)選的芳基、雜芳基、芳基烷基、雜 芳基烷基：羥基，鹵素，硝基，氰基，胍基，羧基，鹵CfC6烷基，C 烷氧基，c 烷基，c3-cs 環(huán)烷基，QrCi。芳基，含有1-2個(gè)雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10的雜芳基；
[0011] 通式I中，R2是氛，鹵素，一A-R3,每
[0012] 其中，A代表NH、NHS02、0、S原子，優(yōu)選為NH和NHS02;
[0013]R#PR4相同或不同，代表氫、烷基、環(huán)烷基，或被以下一個(gè)或多個(gè)羥基、鹵素、 硝基、氰基、羧基基團(tuán)取代的烷基、環(huán)烷基，含有相同或不同的一個(gè)或多個(gè)如下取代基 或沒有取代的芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基：羥基，鹵素，硝基，氰基，胍基，羧基，鹵 C「C12烷基，C「(：12烷氧基，c「c12烷基，c3-c12環(huán)烷基，芳基，雜芳基；
[0014] 其中，私和R4不同時(shí)代表氫或Ar，Ar代表含有相同或不同的一個(gè)或多個(gè)如下取代 基或沒有取代的芳基、雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基：羥基，鹵素，硝基，氰基，胍基，羧基， 鹵CfC6烷基，C 烷氧基，C 烷基，C3-Cs環(huán)烷基，芳基，雜芳基；
[0015] R#PR4-起形成5-或6-元環(huán)，選擇的被羥基、鹵素、硝基、氰基取代和/或選 擇的插入〇、一N-R3、S或插入S0或S02基團(tuán)。
[0016] R#PR4優(yōu)選為C「C6烷基，（：3-(；環(huán)烷基，或被以下一個(gè)或多個(gè)羥基、鹵素、硝基、 氰基、羧基基團(tuán)取代的CfC6烷基、C3-Cs環(huán)烷基，或被一個(gè)或兩個(gè)如下基團(tuán)取代或沒有取代 的優(yōu)選的芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基：羥基，鹵素，硝基，氰基，胍基，羧基，鹵CfC6 烷基，C「C6烷氧基，C「C6烷基，（：3-(：8環(huán)烷基，（VQ。芳基，含有1-2個(gè)雜原子的環(huán)原子數(shù)為 5-10的雜芳基。
[0017] 上述優(yōu)選的芳基、雜芳基為C5-C15芳基，任選取代的C5-C15芳基，以及含有5或6個(gè) 環(huán)原子的單雜環(huán)芳基，或具有8至15個(gè)環(huán)原子的雙雜環(huán)芳基，雜環(huán)芳基含有1-4個(gè)雜原子， 所述雜原子獨(dú)立地選自〇、S、N或氧化的S或N;碳原子或氮原子是雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)，由 此保持穩(wěn)定的芳環(huán)；上述優(yōu)選的芳基烷基和雜芳基烷基為亞烷基連接的芳基和雜芳 基。
[0018] 通式I中，n是1-10,優(yōu)選為1-8。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，通式I中，
[0020] &是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基， 含有相同或不同的1-2個(gè)如下取代基或沒有取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基和芐基：甲 基，三氟甲基，甲氧基，鹵素、羥基、硝基、氰基、胍基、羧基，。芳基，含有1-2個(gè)雜原子的 環(huán)原子數(shù)為5-10的雜芳基；
[0021] R2是氫、鹵素、氨基，被相同或不同的1-2個(gè)羥基、鹵素、硝基、氰基取代基取代或沒 有取代的嗎啉基團(tuán)，哌嗪基團(tuán)連接的芳香基團(tuán)Ar:，一NH-R3，一順502-4巧4。是含有相 同或不同的1-2個(gè)如下取代基或沒有取代基的苯基、萘基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、中氮茚 基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩 基、苯并[b]噻吩基、異惡唑基、惡噻二唑基、異噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、 苯并呋喃基和吲哚基：羥基、鹵素、硝基、氰基、胍基、羧基，鹵CfC6烷基、C 烷氧基、C 烷基、C3-Cs環(huán)烷基、(：「(；。芳基，含有1-2個(gè)雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10的雜芳基；R3是含有 相同或不同的1-2個(gè)羥基、鹵素、硝基、氰基取代基取代或沒有取代的烷基、C3-Cs環(huán)烷 基、芐基，以及CfC3亞烷基連接的上述芳香基團(tuán)Ar1;Ar2是含有相同或不同的1-2個(gè)甲基、 甲氧基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基取代基或沒有取代基的苯基；
[0022] n是 1_6〇
[0023] 根據(jù)本發(fā)明，進(jìn)一步優(yōu)選的，上述通式I化合物是下列之一：
[0024]2- [ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基乙酰胺（4A)，
[0025]3- [ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基丙酰胺（4B)，
[0026]4- [ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基丁酰胺（4C)，
[0027]5- [ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基戊酰胺（4D)，
[0028]5- [ (2-氨基-9-芐基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基戊酰胺（4E)，
[0029]6- [ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基己酰胺（4F)，
[0030] 6- [ (2-氨基-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基己酰胺（4G)，
[0031] 7- [ (2-氨基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基庚酰胺（4H)，
[0032] 7- [ (2-氨基-9-異丙基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基庚酰胺（41)，
[0033]7- [ (9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基庚酰胺（4J)，
[0034] 6- [ (9-芐基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基己酰胺（4K)，
[0035] 6- [ (9- 丁基-2-氯-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基己酰胺（4L)，
[0036] 6- [ (9-芐基-2-氯-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基己酰胺（4M)，
[0037] 7- [ (2-氯-9-異丁基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基庚酰胺（4N)，
[0038] 6- [ (2-芐胺-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基己酰胺（40)，
[0039] 7- [ (2-芐胺-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基庚酰胺（4P)，
[0040]6- [ (9-芐基-2-芐胺-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基己酰胺（4Q)，
[0041] 7- [ (2-芐胺-9-異丁基-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基庚酰胺（4R)，
[0042] 6- [ (9-芐基-2- 丁胺-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基己酰胺（4S)，
[0043] 7- [ (9-芐基-2- 丁胺-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基庚酰胺（4T)，
[0044] 5- [ [9-芐基-2- (4-甲氧基苯磺酰胺基）-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羥基戊酰胺 (6A)，
[0045]N-羥基-7- [ [9-異丁基-2- (4-甲氧基苯磺酰胺基）-9H-嘌呤-6-基]氨基]庚 酰胺（6B)，
[0046] 7- [ [9-芐基-2- (4-氟苯磺酰胺基）-9H-嘌呤-6-基]氨基]-N-羥基庚酰胺（6C)，
[0047]6- [ (9- 丁基-2-嗎啉-9H-嘌呤-6-基）氨基]-N-羥基己酰胺（8A)，
[0048]N-羥基-7- [ (2-嗎啉-9H-嘌呤-6-基）氨基]庚酰胺（8B)。
[0049] 以上優(yōu)選化合物，后面的括號(hào)內(nèi)的編號(hào)是對應(yīng)于下面反應(yīng)路線及表1中的化合物 結(jié)構(gòu)的編號(hào)。
[0050] 發(fā)明詳述
[0051] 本文中所用的術(shù)語和定義含義如下：
[0052] "芳基"是指是指含有環(huán)系統(tǒng)的芳烴，如苯基或萘基，其可選地與環(huán)烷基稠合，所述 環(huán)烷基優(yōu)選地具有5-7個(gè)環(huán)原子，更優(yōu)選具有5-6個(gè)環(huán)原子。優(yōu)選的芳基含有5-15個(gè)碳原 子。
[0053] "雜芳基"是芳族雜環(huán)，可以是單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。它們含有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1-4 個(gè)、更優(yōu)選1-3個(gè)、甚至更優(yōu)選1-2個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自0、S和N。雜芳基包 括氧化的S或N，如亞磺?；⒒酋；腿h(huán)氮的N氧化物。碳原子或氮原子是雜芳環(huán)結(jié)構(gòu) 的連接點(diǎn)，由此保持穩(wěn)定的芳環(huán)。雜芳基的例子包括但不限于P比啶基、P達(dá)嗪基、P比嗪基、中 氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、惡唑基、噻唑 基、噻吩基、異惡唑基、惡噻二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基 和吲哚基。
[0054]"芳基烷基"是指亞烷基連接的芳基。
[0055] "雜芳基烷基"是指(；-(：6亞烷基連接的雜芳基。
[0056] "芳基烯基"是指C2_C6烯基連接的芳基。
[0057] "雜芳基烯基"是指C2_C6烯基連接的雜芳基。
[0058] "烷基（Alkyl) "，單獨(dú)地或聯(lián)合地，是指衍生于烷烴的基團(tuán)，含有1至20個(gè)碳原子， 優(yōu)選地含有1至12個(gè)碳原子（如果沒有特別指明）。其為直鏈烷基或支鏈烷基，并且包括 含有環(huán)烷基部分或者被環(huán)烷基部分中斷的直鏈烷基或支鏈烷基。直鏈烷基或支鏈烷基在任 何可及部位（availablepoint)連接以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。其示例包括但不限于，4_(異丙 基）_環(huán)己基乙基或2-甲基-環(huán)丙基戊基。在許多實(shí)施方案中，烷基是含有1至15個(gè)碳原 子、1至8個(gè)碳原子、1至6個(gè)碳原子、1至4個(gè)碳原子或1至2個(gè)碳原子的直鏈烷基或支鏈 烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基和類似烷基。
[0059] "亞烷基"是二價(jià)的烷烴衍生的碳原子基團(tuán)，是直鏈或支鏈的，在其中， 從相同的碳原子或不同的碳原子移去兩個(gè)氫原子。亞烷基的例子包括但不限 于-ch2-、-ch2ch2-和-CH2CH(CH3)-。
[0060] "烯基（Alkenyl) "，單獨(dú)或聯(lián)合地，文中所指為直鏈烴或支鏈烴，其含有2-6個(gè)，優(yōu) 選，為2-4個(gè)碳原子，并且含有1-2個(gè)，優(yōu)選為一個(gè)碳碳雙鍵。烯基的例子包括但不僅限于 乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基。
[0061] "環(huán)烷基"是取代或未取代的，飽和或不飽和的環(huán)狀基團(tuán)，其含有碳原子和/或一個(gè) 或多個(gè)雜原子。該環(huán)可以是單環(huán)或稠環(huán)，橋環(huán)或螺環(huán)的環(huán)系。每個(gè)環(huán)中的環(huán)原子數(shù)是3-8 個(gè)、更優(yōu)選3-6個(gè)，如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基和類似基團(tuán)。
[0062] "烷氧基"表示基團(tuán)-0-烷基。
[0063] "鹵素"單獨(dú)地或聯(lián)合地，是指所有鹵素，即氯（Cl)、氟（F)、溴（Br)或碘（I)。
[0064] "藥學(xué)上可接受的鹽"是指通式I化合物具有療效且無毒的鹽形式。其可由任一酸 性基團(tuán)（如羧基）形成陰離子鹽，或由任一堿性基團(tuán)（如氨基）形成陽離子鹽。本領(lǐng)域已知 許多這樣的鹽。在任何酸性基團(tuán)（如羧基）上形成的陽離子鹽，或是在任何堿性基團(tuán)（如 氨基）上形成的陰離子鹽。這些鹽有許多是本領(lǐng)域已知的，如陽離子鹽包括堿金屬（如鈉 和鉀）和堿土金屬（如鎂和鈣）的鹽以及有機(jī)鹽（如銨鹽）。還可通過使用相應(yīng)的酸處理 堿性形式的I方便地獲得陰離子鹽，這樣的酸包括無機(jī)酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有機(jī)酸 如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、 蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2, 3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己基 亞磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。這些鹽是熟練技術(shù)人員熟知的，熟練的 技術(shù)人員可制備本領(lǐng)域知識(shí)所提供的任何鹽。此外，熟練技術(shù)人員可根據(jù)溶解度、穩(wěn)定性、 容易制劑等因素取某種鹽而舍另一種鹽。這些鹽的測定和最優(yōu)化在熟練技術(shù)人員的經(jīng)驗(yàn)范 圍內(nèi)。
[0065] 本文所用的"立體異構(gòu)體"定義了本發(fā)明化合物或其生理上的衍生物所有可能的 立體異構(gòu)體的形式。除非另有指示，本發(fā)明化合物的化學(xué)命名包括所有可能的立體化學(xué)形 式的混合物，所屬混合物包含基本結(jié)構(gòu)分子的所有非對映體和對映體，以及基本純凈的本 發(fā)明化合物的單個(gè)異構(gòu)體形式，即其中含有低于10%，優(yōu)選低于5%，特別是低于2%，最優(yōu) 選低于1%的其它異構(gòu)體。本發(fā)明類肽化合物各種立體異構(gòu)體形式均明顯包含于本發(fā)明的 范圍內(nèi)。
[0066] 通式I化合物還可以其它被保護(hù)的形式或衍生物的形式存在，這些形式對本領(lǐng)域 技術(shù)人員而言是顯而易見的，均應(yīng)該包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0067] 如上所述的取代基自身還可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。這樣的取代基包括在 C.Hansch和A.Leo,SubstituentConstantsforCorrelationAnalysisinChemistry andBiology(1979)中列出的那些取代基。優(yōu)選的取代基包括烷基，烯基，烷