1-鹵代-1-炔烴的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種1-因代-1-快姪的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1-因代-1-快姪是重要的起始原料和合成中間體，尤其在卡迪奧-肖德凱維奇偶 聯(lián)反應(yīng)中，被用于合成非對稱二快和不飽和多快類化合物，其反應(yīng)原理如下：
[0003]
[0004] 很多1-因代-1-快姪都是醫(yī)藥領(lǐng)域的重要合成原料。如US2010/99920報道了W 1-漠代-1-了快為原料合成的新型生物農(nóng)藥，該農(nóng)藥屬于昆蟲性激素，可用于防治鱗翅類 病蟲害，能夠避免使用化學(xué)農(nóng)藥破壞生態(tài)環(huán)境。US2011/21500報道了CGRP受體枯抗劑類藥 物的合成，也是W1-漠代-1- 了快為原料合成該藥物的中間體，進而合成該藥物。
[0005]目前1-因代-1-快姪主要有W下幾種制備方法，W 1-漠代-1-了快的制備方法 為例：
[000引方法（1):首先，將1，2-二漠了焼溶于己離，W18-冠離-6為相轉(zhuǎn)移催化劑，利用 有機堿叔了醇鐘使1，2-二漠了焼發(fā)生消除反應(yīng)，生成1- 了快；其次，向體系中加入次漠酸 鐘制備1-漠代-1-了快，得到其己離溶液。送種方法W己離作為溶劑，不適合大規(guī)模工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0007] 方法似：用立辛基甲基氯化倭為相轉(zhuǎn)移催化劑，氨氧化鐘為堿，室溫下滴加 1，2-二漠了焼，進行反應(yīng)，生成1- 了快；其次進行漠化反應(yīng)。送種方法中，體系粘度較高， 不宜放大生產(chǎn)。此外，H辛基甲基氯化倭價格昂貴，生產(chǎn)成本過高。
[0008] 總之，目前1-因代-1-快姪的制備方法均存在安全性差、成本過高等不宜工業(yè)化 生產(chǎn)的缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明旨在提供一種1-因代-1-快姪的制備方法，W解決現(xiàn)有技術(shù)中1-因 代-1-快姪的制備成本高的問題。
[0010] 為了實現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種1-因代-1-快姪的制備 方法，其包括W下步驟；S1、將1,2-二因焼姪加至溫度>10(TC的第一無機堿/極性有機溶 劑混合溶液中，反應(yīng)生成1-快姪，并收集1-快姪；S2、將因素加至第二無機堿溶液，并向其 中加入1-快姪，反應(yīng)后脫除溶劑，得到1-因代-1-快姪。
[0011] 進一步地，上述步驟S1中，第一無機堿與1，2-二因焼姪的摩爾比大于2:1，優(yōu)選為 2 ~4:1。
[0012] 進一步地，上述步驟S1中，W滴加的方式加入1,2-二因焼姪，滴加完攬拌反應(yīng) 1~化，形成1-快姪；優(yōu)選第一無機堿/極性有機溶劑混合溶液的溫度為110~13(TC。
[0013] 進一步地，上述步驟SI中收集1-快姪的步驟包括：將1-快姪收集至溫度《-6(TC 的容器中，或?qū)?-快姪收集至溫度為-10~-5°C的CIO~C13的焼姪溶劑中，優(yōu)選焼姪溶 劑為正癸焼或十二焼。
[0014] 進一步地，上述步驟S1中，第一無機堿/極性有機溶劑混合溶液的濃度為0. 08~ 0.2g/ml，優(yōu)選第一無機堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘或氨氧化裡，更優(yōu)選為氨氧化鐘；優(yōu)選極性 有機溶劑為沸點高于16(TC的醇類溶劑，更優(yōu)選為己二醇。
[0015] 進一步地，上述步驟S2中，第二無機堿與1-快姪的摩爾比> 2:1，優(yōu)選為4~ 5. 4:1 ;因素與1-快姪的摩爾比為1~2:1 ;第二無機堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘或氨氧化裡， 優(yōu)選為氨氧化鐘。
[0016] 進一步地，上述步驟S2中，將第二無機堿溶液的溫度降至-5~0°C后，加入因素， 然后向其中加入1-快姪，在20~3(TC的溫度下反應(yīng)2~1化后，脫除溶劑，得到1-因 代-1-快姪。
[0017] 進一步地，上述步驟S2中，第二無機堿溶液中的溶劑為水，得到1-因代-1-快姪 步驟為；在加入1-快姪后，反應(yīng)2~15h，分液得到有機化將有機相減壓精傭，得到1-因 代-1-快姪；或者在加入1-快姪后，反應(yīng)2~15h，分液得到有機相和水化W焼姪溶劑對 水相進行萃取，W無水硫酸鋼將有機相進行干燥；W及合并萃取步驟獲得的萃取液和干燥 步驟獲得的有機相，將萃取液和有機相的混合物減壓精傭，得到1-因代-1-快姪，優(yōu)選減壓 精傭的步驟中，收集壓力為20~50mmHg、溫度為10~35°C時的傭分。
[0018] 進一步地，上述步驟S2中，在加入因素之后，加入1-快姪之前，向其中加入CIO~ C13的焼姪溶劑，優(yōu)選焼姪溶劑為正癸焼或十二焼。
[0019] 進一步地，上述1，2-二因焼姪為C2~巧的1，2-二氯焼姪或C2~巧的1，2-二 漠焼姪；因素為漠素或氯氣；1-因代-1-快姪為C2~巧的1-漠代-1-快姪或C2~巧的 1-氯代-1-快姪。
[0020] 應(yīng)用本發(fā)明的1-因代-1-快姪的制備方法，將1,2-二因焼姪在堿性環(huán)境中進行 消除反應(yīng)，能夠得到相應(yīng)的1-快姪。將因素通入堿性溶液，再將1-快姪通入后反應(yīng)，能夠 得到相應(yīng)的1-因代-1-快姪。該方法中采用無機堿作為堿來源，相比于有機堿而言，其成 本較低，安全性較高。同時，將消除反應(yīng)形成的1-快姪及時移出收集，有利于減少1-快姪 在無機堿堿性環(huán)境中發(fā)生的H鍵移位重排反應(yīng)。從而有利于提高目標(biāo)產(chǎn)物1-因代-1-快 姪的產(chǎn)率。將消除反應(yīng)的體系溫度設(shè)定為高于或等于l〇(TC，有利于減少副產(chǎn)物如1-因 代-1-帰姪或2-因代-1-帰姪等的產(chǎn)生，進而有利于提高消除反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物1-快姪的生 成量，進一步提高1-因代-1-快姪的生成量。
【具體實施方式】
[0021] 需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實施例及實施例中的特征可W相 互組合。下面將并結(jié)合實施例來詳細說明本發(fā)明。
[0022] 正如【背景技術(shù)】部分所介紹的，1-因代-1-快姪的制備方法存在成本高的問題。為 了解決送一問題，本發(fā)明發(fā)明人提供了一種1-因代-1-快姪的制備方法，其包括W下步驟： S1、將1，2-二因焼姪加至溫度高于或等于10(TC的第一無機堿/極性有機溶劑混合溶液中， 反應(yīng)生成1-快姪，并收集1-快姪；S2、將因素加至第二無機堿溶液，并向其中加入1-快姪， 反應(yīng)后脫除溶劑，得到1-因代-1-快姪。
[0023] 本發(fā)明上述的方法中，將1,2-二因焼姪在堿性環(huán)境中進行消除反應(yīng)，能夠得到 相應(yīng)的1-快姪。將因素通入堿性溶液，再將1-快姪通入后反應(yīng)，能夠得到相應(yīng)的1-因 代-1-快姪。該方法中采用無機堿作為堿來源，相比于有機堿而言，其成本較低，安全性較 高。同時，將消除反應(yīng)形成的1-快姪及時移出收集，有利于減少1-快姪在無機堿堿性環(huán)境 中發(fā)生的H鍵移位重排反應(yīng)。從而有利于提高目標(biāo)產(chǎn)物1-因代-1-快姪的產(chǎn)率。將消除 反應(yīng)的體系溫度設(shè)定為高于或等于l〇(TC，有利于減少副產(chǎn)物如1-因代-1-帰姪或2-因 代-1-帰姪等的產(chǎn)生，進而有利于提高消除反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物1-快姪的生成量，進一步提高 1-因代-1-快姪的生成量。
[0024]上述的方法中，第一無機堿的加入量可W根據(jù)消除反應(yīng)的理論值進行調(diào)整。在一 種優(yōu)選的實施方式中，上述步驟S1中，第一無機堿與1,2-二因焼姪的摩爾比>2:1，優(yōu)選 為2~4:1。在1，2-二因焼姪的消除反應(yīng)過程中，每摩爾1，2-二因焼姪中含有兩摩爾因 原子。該因原子消除后的產(chǎn)物因化氨能夠與第一無機堿反應(yīng)形成相應(yīng)的因化鹽。在此基礎(chǔ) 上，將第一無機堿與1，2-二因焼姪的摩爾比設(shè)定為大于2:1，有利于促使1，2-二因焼姪發(fā) 生消除反應(yīng)，從而有利于提高1-快姪的生成量。優(yōu)選地，將第一無機堿與1，2-二因焼姪的 摩爾比設(shè)定為2~4:1，在送種摩爾比例關(guān)系下，所使用的無機堿能夠一部分與1，2-二因焼 姪中脫除的因原子反應(yīng)形成因化鹽，另一部分能夠為消除反應(yīng)提供堿性環(huán)境，促使消除反 應(yīng)的進行。
[00巧]根據(jù)本發(fā)明上述的教導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員有能力選擇上述步驟S1中具體的消除 反應(yīng)工藝，W使1，2-二因焼姪反應(yīng)形成相應(yīng)的1-快姪。在一種優(yōu)選的實施方式中，上述步 驟S1中，W滴加的方式加入1，2-二因焼姪，滴加完攬拌反應(yīng)1~化，形成1-快姪。上述 1,2-二因焼姪的滴加速度可W根據(jù)反應(yīng)原料的量進行調(diào)整，只要使消除反應(yīng)穩(wěn)定進行即 可。同時，能夠控制反應(yīng)速度，W將1-快姪及時移出收集。進而有利于防止1-快姪發(fā)生重 排反應(yīng)，提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)量和純度。更優(yōu)選地，將第一無機堿/極性有機溶劑混合溶液的 溫度設(shè)定為110~13(TC有利于防止溫度過高引起的反應(yīng)體系不穩(wěn)定、易噴料的問題，并有 利于進一步減少副產(chǎn)物的生成。此外，在消除反應(yīng)的容器頂端設(shè)置冷凝裝置，有利于使未反 應(yīng)完全的中間產(chǎn)物如1-因代-1-帰姪重新回到反應(yīng)體系，進一步完成消除反應(yīng)。從而進一 步提高1-帰姪的生成量。在實際操作過程中，可W根據(jù)二因焼姪的加入量選擇加入方式， 除了W滴加的方式加入外，也可W進行分批加入。其中滴加的方式可W是反映更加平穩(wěn)，分 批加入適用于二因焼姪加入