一種2-(6-取代1,3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種可作為他汀類藥物中間體的 2-(6-取代1，3-二嗯焼-4-基）己酸衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 他汀類藥物是居甲基戊二醜輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制 內(nèi)源性膽固醇合成限速酶（HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)居甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽 固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白受體數(shù)量和活 性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100， 從而減少富含甘油H醋AV、脂蛋白的合成和分泌。故而他汀類藥物在降血脂方面被稱為"神 奇的藥物"。
[0003] 通式I所示的2- (6-取代1，3-二嗯焼-4-基）己酸衍生物
[0004]
[0005] 是人工合成他汀類藥物的重要中間體，如瑞舒伐他汀、阿巧伐他汀、普伐他汀、匹 伐他汀、氣伐他汀和洛伐他汀等。
[0006] 現(xiàn)階段，針對(duì)通式I所示化合物的合成已經(jīng)有了很多研究，也有了一些相關(guān)報(bào)道， 但是送些方法均存在明顯的不足。例如，中國(guó)專利CN1662520B中公開(kāi)了一種方法，W通式 III所示化合物在惰性溶劑中與醜氯化試劑接觸形成相應(yīng)的醜氯，然后在N-嗎啡晰存在下 與通式為R2〇h的醇反應(yīng)生成產(chǎn)物，
[0007]
[0008] 式III中，M選自H、堿金屬或堿±金屬。該方法的報(bào)道收率可達(dá)到80-90%，但是 申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其收率較低，僅為10%左右，并且該方法使用醜氯化試劑，反應(yīng)較 為劇烈，副產(chǎn)物較多，故而不適宜大規(guī)模反應(yīng)的進(jìn)行。又如，中國(guó)專利CN100378091C中也公 開(kāi)了一種方法，W通式IV所示化合物為原料，在酸催化劑的存在下與縮醒化試劑反應(yīng)生成 式I結(jié)構(gòu)的化合物
[0009]
[0010] 該方法同樣具有反應(yīng)收率較低的問(wèn)題，并且由于空間位阻等原因很難形成Ri的碳 原子數(shù)為3個(gè)W上的醋。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種如通式I所示的2-(6-取代 1,3-二嗯焼-4-基）己酸衍生物的制備方法。該方法價(jià)廉、穩(wěn)定、高產(chǎn)，且適合大規(guī)?；?產(chǎn)。
[0012] 本發(fā)明的目的可通過(guò)W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)。
[0013] 一種如通式I所示的2-(6-取代1，3-二嗯焼-4-基）己酸衍生物的制備方法，
[0014]
[0015] 其特征在于；將通式II所示的駿酸在溶劑中與對(duì)應(yīng)于Ri基團(tuán)的帰姪反應(yīng)，
[0016]
[0017]其中，
[0018]X選自離去基團(tuán)、疊氮基、-CN、-〇H、或-COOR4;
[0019]R2和R3各自獨(dú)立地選自具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R2和R3彼此 相連形成_畑2)廣或-畑2) 5_ ;
[0020] Ri和R4各自獨(dú)立地表示醋殘基。
[002。 在本發(fā)明的上述制備方法中，離去基團(tuán)可選自下列基團(tuán)：因素，如C1、化或I;甲 苯礙酸醋基；甲礙醜基；醜氧基，優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的醜氧基，特別是己醜氧基；苯己醜 氧基；烷氧基，優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基；（雜）芳氧基，優(yōu)選具有6-12個(gè)碳原子的 (雜）芳氧基。
[0022] R4選自醋殘基，優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的烷基、或具有6-12個(gè)碳原子的芳基。
[0023] 優(yōu)選地，X為因素，特別是C1。
[0024]Ri選自醋殘基，優(yōu)選烷基如具有2-6個(gè)碳原子的烷基、或芳基如具有8-12個(gè)碳原 子的芳基，更優(yōu)選己基、丙基、異了基、或叔了基，特別優(yōu)選叔了基。
[00幼優(yōu)選地，R2和R3各自獨(dú)立地選自甲基或己基，特別優(yōu)選兩者都是甲基。
[0026] 所述帰姪與Ri基團(tuán)相對(duì)應(yīng)，優(yōu)選具有2-6個(gè)碳原子的帰姪，如己帰、丙帰、正了帰、 異了帰、戊帰、異戊帰。帰姪的使用量相對(duì)于通式II所示駿酸過(guò)量，兩者摩爾比優(yōu)選為1-6 ; 1，更優(yōu)選1-2 ;1。
[0027] 本發(fā)明公開(kāi)的制備方法中，通式II所示駿酸在適宜的溶劑中與帰姪反應(yīng)，該溶劑 可選自二氯甲焼、四氨巧喃、己臘等。
[0028] 所述反應(yīng)優(yōu)選在-8(TC~室溫下進(jìn)行，更優(yōu)選在-8(TC~1(TC下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間應(yīng) 確保反應(yīng)充分進(jìn)行，送對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是容易確認(rèn)的。示例性地，反應(yīng)時(shí)間例如可W 是3-6小時(shí)。
[0029] 優(yōu)選地，反應(yīng)在體系包括催化劑的前提下進(jìn)行。適宜的催化劑選自路易斯酸，如H 氣化測(cè)絡(luò)合物、SbF5、H氯化鉛、H氯化鐵、五氯化銀、氯化鋒、四氯化錫或銅系元素的H氣 甲礙酸鹽，特別優(yōu)選H氣化測(cè)絡(luò)合物，如H氣化測(cè)己離、H氣化測(cè)四氨巧喃、H氣化測(cè)丙麗、 H氣化測(cè)己臘等。催化劑的用量，相對(duì)于通式II所示駿酸，兩者的摩爾比為0. 01-5 ;1，優(yōu) 選0. 01-3 ;1。
[0030] 相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明公開(kāi)的通式I所示化合物的制備方法工藝簡(jiǎn)便，可W避 免保護(hù)基的脫除步驟，減少了副產(chǎn)物的生成，使得后處理簡(jiǎn)單、易于操作，且反應(yīng)收率大大 提高。并且申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中難W得到的大空間位阻的醋，如叔了醋之類的 醋，也可W通過(guò)本發(fā)明所述的方法簡(jiǎn)單、可再現(xiàn)且高收率地獲得。本發(fā)明的合成方法使成本 得到降低，更為適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面結(jié)合具體實(shí)施例W對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將其理解為對(duì)本發(fā)明 保護(hù)范圍的限制。
[0032] 實(shí)施例1
[0033]
[0034] 將50g2-(6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二嗯焼-4-基）己酸溶于250血二氯甲 焼中，溫度降至-8(TC，加入異了帰18g，再加入H氣化測(cè)己離28. 4mU攬拌條件下保溫反應(yīng) 6小時(shí)，將反應(yīng)物倒入飽和碳酸氨鋼水溶液中，分去水相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，硫酸鋼干 燥，減壓濃縮干，得到目標(biāo)產(chǎn)物油狀物50. 3g，收率80. 3%。
[0035] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其分子量分別通過(guò)核磁共振氨譜和電噴霧電離質(zhì)譜得到確認(rèn)，表征結(jié) 果如下所示。
[0036]電NMR(300MHz，CDCl3) : 5 1. 40(s，9H), 1. 14(s，6H), 1. 48-1. 73(dd, 2H), 2. 51-2. 2 6 (d, 2H), 3. 38-3. 63 (d, 2H), 4. 11 (m,IH), 4. 43 (m,IH).
[0037]MS(ESI)m/z：(M+H) = 279. 7〇
[00測(cè) 實(shí)施例2
[0039]
[0040] 將50g2-(6-氯基甲基-2, 2-二甲基-1，3-二嗯焼-4-基）己酸溶于250血二氯 甲焼中，溫度降至-7(TC，加入己帰6. 6g，再加入四氯化錫27. 5血，攬拌條件下保溫反應(yīng)6小 時(shí)，將反應(yīng)物倒入飽和碳酸氨鋼水溶液中，分去水相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，硫酸鋼干燥， 減壓濃縮干，得到目標(biāo)產(chǎn)物油狀物51. 8g，收率82. 1 %。
[0041] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其分子量分別通過(guò)核磁共振氨譜和電噴霧電離質(zhì)譜得到確認(rèn)，表征結(jié) 果如下所示。
[0042] 電NMR(300MHz，CDCI3) : 5 1. 30 (t, 3H)，1. 41 (S,6H)，1. 48-1. 73 (dd, 2H)，2. 26-2. 5 1 (d, 2H),2. 41-2.66(d, 2H),3.8(m, IH),4. 12 (q, 2H),4. 43 (m, IH).
[0043] MS(ESI)m/z：(M+H)=270. 3〇
[0044] 實(shí)施例3
[0045]
[0046] 將50g2-(6-己醜氧基甲基-2,2-二甲基-1，3-二嗯焼-4-基）己酸溶于250血 二氯甲焼中，溫度降至l〇°C，加入丙帰12. 8g，再加入H氯化鉛54.Ig，攬拌條件下保溫反應(yīng) 3小時(shí)，將反應(yīng)物倒入飽和碳酸氨鋼水溶液中，分去水相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，硫酸鋼干 燥，減壓濃縮干，得到目標(biāo)產(chǎn)物油狀物49. 2g，收率80. 1 %。
[0047] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其分子量分別通過(guò)核磁共振氨譜和電噴霧電離質(zhì)譜得到確認(rèn)，表征結(jié) 果如下所示。
[0048]電NMR(300MHz，CDCl3): 5 1. 35化細(xì)），1. 41(s,細(xì)），1. 48-1. 73(m,甜），2. 01(s, 3H )，2. 26-2. 51 (d,甜)，4. 09-4. ：34 (d,甜)，4. 31 (m, 1H)，4. 39 (m, 1H)，4. 43 (m, 1H).
[0049] MS(ESI)m/z：(M+H)=270. 3〇
[0050] 實(shí)施例4
[0051]
[005引將50g2-(6-疊氮基甲基-2, 2-二己基-1，3-二嗯焼-4-基）己酸溶于250血二 氯甲焼中，室溫下加入異了帰12. 2g，再加入H氯化鉛51. 7g，攬拌條件下保溫反應(yīng)3小時(shí)， 將反應(yīng)物倒入飽和碳酸氨鋼水溶液中，分去水相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，硫酸鋼干燥，減 壓濃縮干，得到目標(biāo)產(chǎn)物油狀物49. 4g，收率81. 2%。
[0053] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其分子量分別通過(guò)核磁共振氨譜和電噴霧電離質(zhì)譜得到確認(rèn)，表征結(jié) 果如下所示。
[0054]咱NMR(3