例8 (3R)-5-漠-3-(徑基甲基）-3, 4-二氨-I滬異哇嘟-2-甲酸叔下醋的合成。
[010U 在室溫下在水浴上將甲醇（10. 1血，248. 5mmol)和棚氨化裡巧9.4血，198. 8 mmol, 2M于THF中）添加至2-叔下基-3-甲基-(3時-5-漠-3,4-二氨-1滬異哇 嘟-2, 3-二甲酸醋（18.4g，49. 7mmol)于四氨巧喃中的溶液（497血）中。攬拌40分鐘 且用水澤滅反應(yīng)。用乙酸乙醋萃取。經(jīng)硫酸鋼干燥乙酸乙醋萃取物、過濾且在減壓下濃縮。 通過硅膠層析（用乙酸乙醋：己燒巧-80%梯度）洗脫）純化殘余物。在高真空下干燥過 夜W得到作為白色固體的標(biāo)題化合物（19. 1g，55. 8mmol)。MS(m/z): 286 (M-巧U+1)。
[0102] 制備例9 (3R)-5-漠-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-l，2,3,4-四氨異哇嘟 的合成。
[0103] 在室溫下將S氣乙酸（75. 5血，998. 3mmol)添加至（3R)-5-漠-3-(徑 基甲基）-3, 4-二氨-1滬異哇嘟-2-甲酸叔下醋（15. 5g, 45. 3mmol)于二氯甲 燒中的溶液（226mL)。攬拌30分鐘且在減壓下濃縮。在真空下干燥W得到作為濕 固體的[(3時-5-漠-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟-3-基]甲醇；2, 2, 2-S氣乙酸。將 [(3R)-5-漠-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟-3-基]甲醇；2, 2, 2-=氣乙酸溶解于二氯甲燒（753 血）中。添加 1//咪挫巧I. 3g, 753mmol)、y\( 二甲基-4-氨基[I比晚（pyridinamine) (460mg, 3. 77mmol)和叔下基二甲基氯甲硅烷（13. 6g，90. 4mmol)。在室溫下攬拌過 夜。添加飽和氯化錠溶液且用二氯甲燒萃取。將二氯甲燒萃取物經(jīng)硫酸鋼干燥、過濾且在減 壓下濃縮。合并來自基本上相同反應(yīng)運行的粗產(chǎn)物與19. 4mmol(3時-5-漠-3-(?基甲 基）-3, 4-二氨-1滬異哇嘟-2-甲酸叔下醋。通過硅膠層析（用乙酸乙醋：己燒巧-40%梯 度）洗脫）純化殘余物W得到標(biāo)題化合物（14. 3g，40. 1mmol)。MS(m/z): 356 (M+1)。
[0104] (3R)-5-漠-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-l，2,3,4-四氨異 哇嘟的替代合成。
[0105] 在20 °C下，將叔下基二甲基氯甲硅烷（193. 7g，1. 29mol)添加至 [(3R)-5-漠-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟-3-基]甲醇（148. 9g，0. 58mol)、1滬咪挫（202. 9 g，2. 92mol)、4-二甲基氨基化晚（0.72g，5. 84mmol)和N，N-二甲基甲酯胺（1.04L) 于二氯甲燒中的混合物（2.61L)且在適當(dāng)?shù)娜萜髦袛埌琛?小時之后，冷卻混合物至10°C 且添加飽和氯化錠水溶液（1.3L)。用二氯甲燒萃取水層且用鹽水（2X2L)洗涂合并的 有機萃取物，經(jīng)無水硫酸鋼干燥且在減壓下濃縮W得到殘余物。溶解殘余物于甲基叔下酸 (1.5L)中且用鹽水（2X1L)洗涂。用甲苯巧L)稀釋有機相且在減壓下濃縮W得到殘 余物。添加甲苯（2. 6L)至殘余物且在減壓下濃縮W得到標(biāo)題化合物（210g，0. 53mol)。 MS(m/z). 356(M+1 (79化)），358(M+1 嚴(yán)化)）。
[0106] 制備例10 (3時-5-漠-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-3,4二氨異哇嘟的合 成。
[0107] 將（3時-5-漠-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-1，2,3,4-四氨 異哇嘟（4.2g，11.8mmol)溶解于乙酸（118血）中。添加N-氯代班巧酷亞胺（2.36邑， 17.7mmol)。在室溫下攬拌30分鐘且在減壓下濃縮。將殘余物溶解于氨氧化鐘（42.0mL, 30. 3mmol, 5%于MeOH中）中且在室溫下攬拌30分鐘。傾入水中且用二氯甲燒萃取。將 二氯甲燒萃取物經(jīng)硫酸鋼干燥、過濾且在減壓下濃縮。通過硅膠層析（用乙酸乙醋：己燒 (5-100%梯度）洗脫）純化殘余物W得到標(biāo)題化合物（3.40g，9. 59mmol)。MS(m/z): 354 (M+1)。
[0108] (3R)-5-漠-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-3,4二氨異哇嘟 的替代合成。
[0109] 在20°C下在適當(dāng)?shù)娜萜髦?，將N-氯代班巧酷亞胺（106. 7g，0.79mol)添加至 (3R)-5-漠-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-l，2,3,4-四氨異哇嘟（220 邑，0.52mol)于四氨巧喃中的溶液（3.85L)且攬拌。30分鐘之后，在減壓下濃縮混合物且 將殘余物溶解于5%w/w氨氧化鐘/甲醇（2. 2L1. 69摩爾）且在20°C下攬拌。30分鐘 之后，將混合物添加至水（3L)且用二氯甲燒（3XlL)萃取=次。經(jīng)無水硫酸儀干燥合并 的有機萃取物且在減壓下濃縮W得到標(biāo)題化合物（210g，0.50mol)nMS(m/z):354(M+1(79化)），356(M+1嚴(yán)化)）。
[0110] 制備例11 (IS, 3R) -5-漠-3- ({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-1-甲基-1，2, 3, 4-四 氨異哇嘟的合成。
[0111] 將（3時-5-漠-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-3,4二氨異哇 嘟（3.4g，9. 59mmol)溶解于乙酸（160血）中。在干冰-丙酬浴上冷卻至-78°C。逐 滴添加甲基氯化儀（26. 9血，80. 6mmol, 3M于THF中）。緩慢升溫反應(yīng)混合物至室溫且 攬拌過夜。用飽和氯化錠溶液緩慢澤滅。用二氯甲燒萃取且經(jīng)硫酸鋼干燥、過濾且在減壓 下濃縮。合并來自基本上相同反應(yīng)運行的粗產(chǎn)物與1.73mmol(3時-5-漠-3-({[叔下基 (二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-3,4二氨異哇嘟。通過硅膠層析（用乙酸乙醋：己燒 巧-65%梯度）洗脫）純化合并的殘余物W得到標(biāo)題化合物（3.78g，10. 2mmol)。MS(m/ z): 370 (M+1)。
[0112] 使用一維NOE實驗（ID-NOESY)通過NMR光譜測定化合物（IS, 3R) -5-漠-3- ({[叔 下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-1-甲基-1,2, 3, 4-四氨異哇嘟的相對構(gòu)型。在 1. 30ppm選擇性激發(fā)甲基產(chǎn)生在3. 11ppm的化的N犯。該N犯增強僅僅與其中甲基和化 在環(huán)（反式異構(gòu)體）的同側(cè)的構(gòu)型一致，因為在順式異構(gòu)體中，甲基質(zhì)子距離化太遠無法 顯示N犯。由于位置3的絕對化學(xué)已知為R，所W在位置1的絕對化學(xué)被推導(dǎo)為S。
[0113] (lS，3R)-5-漠-3-川叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-1-甲 基-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟的替代合成。
[0114] 在-65°C下在適當(dāng)?shù)娜萜髦?，將甲基氯化儀（0.66L1.99mol, 3M于THF中）添 加至（3時-5-漠-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-3,4二氨異哇嘟巧3.5 g，0.24mol)于乙酸中的溶液（2.8L)。然后經(jīng)2小時加熱反應(yīng)混合物至20°C且攬拌。16 小時之后，冷卻混合物至(TC且用飽和氯化錠水溶液（2. 5L)澤滅反應(yīng)，且用乙酸乙醋（2. 5 L)萃取且過濾混合物。用鹽水（1L)洗涂合并的有機萃取物，經(jīng)無水硫酸儀干燥且在減壓 下濃縮W得到作為油狀物的粗標(biāo)題化合物。合并油狀物與48mmol來自基本上相同反應(yīng) 運行的粗產(chǎn)物和229mmol[(3時-5-漠-3, 4-二氨異哇嘟-3-基]甲氧基-叔下基-二 甲基-甲硅烷，且通過硅膠層析（用乙酸乙醋/己燒（梯度5-65%乙酸乙醋）洗脫）純化 它們W得到標(biāo)題化合物（151g, 0. 41mol)。MS(m/z): 370. 1 (M+1 (79化)），372. 1 (M+1 (SiBr))。
[0115]制備例12 (15,3時-5-漠-3-[[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二 氨-IH-異哇嘟-2-甲酸叔下醋的合成。
[011引將二碳酸二叔下醋（1. 23g,5. 54mmoD添加至[(1S, 3R)-5-漠-1-甲 基-1,2, 3, 4-四氨異哇嘟-3-基]甲氧基-叔下基-二甲基-甲硅烷（2.01g，5. 43mmol) 于二氯甲燒中的溶液（15mL)。在環(huán)境溫度下攬拌反應(yīng)混合物過夜。在減壓下濃縮。將殘 余物溶解于二氯甲燒中且用水和鹽水洗涂，經(jīng)硫酸鋼干燥、過濾且在減壓下濃縮。通過娃 膠層析（用乙酸乙醋：己燒（0-4%梯度）洗脫）純化W得到標(biāo)題化合物（2. 54g，5. 40 mmol)。MS(m/z) : 370. 2，372. 2 (M-B0C+1)。
[0117] 制備例13 1-[ (1S，3R) -5-漠-3- ({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-1-甲基-3, 4-二 氨異哇嘟-2(1句-基]-2-化6-二氯苯基）乙酬的合成。
[0118] 將苯并S挫-1-基-氧基S化咯烷基鱗六氣憐酸鹽（7.97g，15. 3mmol)添加至 (IS, 3R)-5-漠-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-1-甲基-1,2, 3, 4-四氨 異哇嘟（3.78g，10. 2mmol)和2, 6-二氯苯基乙酸（2.30g，11.2mmol)于二甲基甲酯胺 中的混合物巧1.0血）。添加S乙胺（2.13血，15. 3mmol)且在室溫下攬拌3小時。用 水稀釋且用二氯甲燒萃取。將二氯甲燒萃取物經(jīng)硫酸鋼干燥、過濾且在減壓下濃縮。通過 硅膠層析（用乙酸乙醋：己燒巧-50%梯度）洗脫）純化殘余物W得到標(biāo)題化合物（4. 70 g, 8. 43mmoD。MS(m/z) : 556 (M+1)。
[0119] 制備例14 (沈)-3-{(lS，3R)-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-2-[(2,6-二氯苯 基）乙酷基]-1-甲基-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟-5-基}丙-2-締酸乙醋的合成。
[0120] 使氮氣鼓泡通過乙臘。將S-鄰-甲苯基麟（72. 3mg, 0. 23mmol)、乙酸鈕（II) (11. 8mg, 0. 052mmol)和乙臘化96血）置于微波容器中。攬拌10分鐘。添加丙締酸乙 醋（0. 31mL，2.88mmoU。添加l-[(lS，3R)-5-漠-3-川叔下基（二甲基）甲娃烷基] 氧基}甲基）-1-甲基-3, 4-二氨異哇嘟-2(1句-基]-2-化6-二氯苯基）乙酬（0.54邑， 0.96mmol)。添加S乙胺化40血，2. 88mmol)且劇烈攬拌。將氮氣吹過反應(yīng)表面。密 封該容器，且在微波中加熱至160°C持續(xù)35分鐘。冷卻至室溫且用乙酸乙醋稀釋。過濾沉 淀物且用乙酸乙醋洗涂。在減壓下濃縮濾液W得到棟色油狀物。合并來自基本上相同反應(yīng) 運行的粗產(chǎn)物與0.27mmoll-[(lS，3R)-5-漠-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基} 甲基）-1-甲基-3, 4-二氨異哇嘟-2(1句-基]-2-化6-二氯苯基）乙酬。通過硅膠層析 (用乙酸乙醋：己燒（梯度0-10%)洗脫）純化合并的殘余物W得到標(biāo)題化合物（0.54g， 0.93mmol)。MS(m/z) : 576 (M+1)。
[0121] 基本上通過制備例14的方法制備W下化合物。
[0122] 制備例16 (lS，3R)-3-[[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基甲基]-5-(3-乙氧基-3-氧代-丙 基）-1-甲基-3, 4-二氨-IH-異哇嘟-2-甲酸叔下醋的合成。
[012引將10%碳載鈕（0. 09g)添加至100mlParr瓶。用氮氣吹掃。添加乙醇巧血） W潤濕催化劑。添加作為乙醇中的溶液（15血）的（IS, 3R)-3-[[叔下基（二甲基）甲硅烷 基]氧基甲基]-5-[似-3-乙氧基-3-氧代-丙-1-締基]-1-甲基-3, 4-二氨-IH-異哇 嘟-2-甲酸叔下醋（330mg, 0.67mmol)。將瓶密封且用氮氣吹掃。用氨氣吹掃容器且加壓 至414kPa的氨氣。在室溫下?lián)u動1.5小時。放空且打開容器。過濾反應(yīng)混合物。在減壓 下濃縮濾液。通過硅膠層析（用乙酸乙醋：己燒（0-10%梯度）洗脫）純化殘余物W得到 作為澄清無色油狀物的標(biāo)題化合物（252mg, 0.51mmol)。MS(m/z): 392.2 (M-BOC+1) 〇
[0124]制備例17 3-{(lS，3R)-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-2-[(2,6-二氯苯基） 乙酷基]-1-甲基-1，2, 3, 4-四氨異哇嘟-5-基}丙酸乙醋的合成。
[01巧]在干燥箱中，向具有攬拌棒和玻璃膽的85mlParr高壓蓋中添加1，1'-雙 (二-異丙基麟基）二茂鐵（1，5-環(huán)辛二締）錠（I)四氣棚酸鹽（7mg, 0.OlOmmol)。 添加作為無水甲醇中的溶液巧血）的（沈)-3-{(lS，3R)-3-({[叔下基（二甲基）甲硅烷 基]氧基}甲基）-2-[(2,6-二氯苯基）乙酷基]-1-甲基-1，2,3,4-四氨異哇嘟-5-基} 丙-2-締酸乙醋（133mg, 0.23mmol)。密封高壓蓋，且從干燥箱取出。用氨氣吹掃容器 且加壓至690kPa的氨氣。在室溫下攬拌過夜。放空且打開容器。在減壓下濃縮反應(yīng)混合 物。通過硅膠層析（用25%甲基叔下酸：己燒洗脫）純化殘余物W得到作為澄清無色油 狀物的標(biāo)題化合物（121mg, 0. 21mmol)。MS(m/z) : 578 (M+1)。
[0126] 制備例18 (1S，3R) -5-漠-3- ({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-1-甲基-1，2, 3, 4-四 氨異哇嘟鹽酸鹽的合成。
[0127] 在10°C下，將鹽酸（267. 24g，1.02mol, 4M于1,4-二氧雜環(huán)己燒中）添加至 (15,3時-5-漠-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-1-甲基-1，2,3,4-四 氨異哇嘟（419g，1. 02mol)/乙酸異丙醋（4. 19L)且在適當(dāng)?shù)娜萜髦袛埌?5分鐘。過 濾混合物且用乙酸異丙醋（2.5L)洗涂濾餅，在過濾器上干燥30分鐘，然后在真空下在烘 箱中在40°C下干燥16小時W得到標(biāo)題化合物（380g，0.89mol)。MS(m/z): 370 (M-Cl (79化)），372(M-C1 嚴(yán)化)）。
[012引 制備例19 巧)-4-[ (IS, 3R)-3-[[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基甲基]-1-甲基-1，2, 3, 4-四 氨異哇嘟-5-基]-2-甲基-下-3-締-2-醇的合成。
[0129] 將（lS，3R)-5-漠-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-1-甲 基-1,2, 3, 4-四氨異哇嘟鹽酸鹽（310g，723. 83mmol)和2-甲基下-3-締-2-醇巧08. 95 邑，5.79mol)添加至適當(dāng)容器中的N，N-二甲基甲酯胺（1.08L)，且通過使氮氣鼓泡通過 溶液10分鐘而脫氣。添加碳酸鐘（315. 12g，2. 28mol)、2-二環(huán)己基麟基-2' ,6'-二 甲氧基聯(lián)苯（15. 32g, 36. 19mmol)和乙酸鈕（II) (8. 29g, 36. 19mmol),且通過使氮氣 鼓泡通過混合物15分鐘而脫氣，然后加熱至125°C。16小時之后，冷卻混合物至20°C且用 乙酸乙醋（1. 5L)和水（2. 5L)稀釋。用鹽水（2. 5L)洗涂乙酸乙醋層，然后經(jīng)硫酸鋼干燥 且在減壓下濃縮W得到殘余物。通過快速層析（用0-50%乙酸乙醋/異己燒洗脫）純化殘 余物W得到標(biāo)題化合物（193g, 459. 1mmol)。MS(m/z): 376 (M+1)。
[0130] 制備例20 4-[ (IS, 3R)-3-[[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基甲基]-1-甲基-1，2, 3, 4-四氨異 哇嘟-5-基]-2-甲基-下-2-醇的合成。
[0131] 將似-4-[(lS，3R)-3-[[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基甲基]-1-甲 基-1,2, 3, 4-四氨異哇嘟-5-基]-2-甲基-下-3-締-2-醇化8g，168. 83mmol)于乙醇 中的溶液（816mL)添加至壓力氨化容器，且添加5%活性炭載鈕（35. 83g，16. 84mmol)。 用氨氣吹掃容器且加壓至470kPa的氨氣，且在25°C下攬拌。16小時之后，放空容器且通 過娃藻±過濾反應(yīng)混合物。用乙酸乙醋洗涂娃藻±且在減壓下濃縮濾液W得到油狀物。將 油狀物溶解于乙酸乙醋（1L)中且在減壓下濃縮W得到標(biāo)題化合物化4g，161mmol)。MS (m/z) : 378. 2 (M+1)。
[0132] 制備例21 l-[(lS，3R)-3-({[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基}甲基）-5-(3-?基-3-甲基下 基）-1-甲基-3, 4-二氨異哇嘟-2 (1句-基]-2-化6-二氯苯基）乙酬的合成。
[0133] 將4-[(lS，3R)-3-[[叔下基（二甲基）甲娃烷基]氧基甲基]-I-甲 基-1，2,3,4-四氨異哇嘟-5-基]-2-甲基-下-2-醇（0.21邑，0.36臟〇1)溶解于1'邸(2.0 血）中。在干冰-丙酬浴上冷卻。緩慢添加甲基裡化67血，1.07mmol, 1.6M于乙酸 中），且在干冰-丙酬