天然產(chǎn)物(+)-Strictifolione的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及抗真菌藥物關(guān)鍵中間體的合成方法，具體地指一種天然產(chǎn)物 (+)-Strictifolione的合成方法D
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)隨著免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素、廣譜抗生素等應(yīng)用增多，致使真菌感染 特別是深部真菌感染率急劇升高。盡管抗真菌感染從預(yù)防到治療都取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但深 部真菌感染的治療仍然面臨很多挑戰(zhàn)，如：真菌感染的類(lèi)型在不斷發(fā)生變化，真菌的變異速 度很快，耐藥菌株不斷出現(xiàn)；另外，現(xiàn)有的抗真菌藥物毒副作用嚴(yán)重、易產(chǎn)生耐藥性，因此使 得抗真菌藥物需求日趨增長(zhǎng)。
[0003] 天然產(chǎn)物（+)-Strictifolione是2000年日本Aimi教授小組從生長(zhǎng)于印度尼西 亞熱帶雨林的厚殼桂屬植物化yptocaryastrictifolia的樹(shù)皮中分離得到的。它具有一個(gè) α-化喃酬結(jié)構(gòu)而被認(rèn)為具有良好的抗真菌活性，W此自其分離出來(lái)至今，世界上已有多位 化學(xué)家利用人工合成的方法制備出（+)-Strictifolione。（+)-Strictifolione的化學(xué)結(jié) 構(gòu)式如下所示。
[0004]
[000引 目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成該中間體的方法主要有：①化kayama等人于2002年發(fā)表 在TetrahedronLetters上的題為Firsttotalsynthesisanddeterminationofthe absoluteconfigurati-onofstrictifolione，anew6-(ω-phenylalkenyl)-5, 6-di hydro-a-pyrone，isolatedfromCryptocaryastrictifolia的石開(kāi)究i侖文；②Janine Cossy等人發(fā)表在Org.Lett.上的題為T(mén)otalSyn化esisof(+)-Strictifolione的 研究論文；③DieterEnders等人2004年發(fā)表在Synthesis上的題為Efficient AsymmetricSyn化esisof(+)-Stri-ctifolione的研究論文；④C.V.Ramana等人 2005 年發(fā)表在TetrahedronLetters上的題為Acarbohydrate-basedapproachfor thetotalsynthesisofstrictifolione的石開(kāi)究論文；⑥GowravaramSabitha等人 2009 年發(fā)表在TetrahedronAsymmetry上的題為Stereoselectivetotalsyndesis of(+)-strictifolioneand(6R)-6-[(4R，6R)-4,6-dihydroxy-l0-phenyldec-l-enyl]-5 ，6-dihydr〇-2H-pyran-2-〇nebyPrinsreactionandolefincross-metathesis的石開(kāi) 究論文；?庫(kù)學(xué)功等人2010年發(fā)表在J.Org.Qiem.上的題為ConciseTotalSyndesis of(+)-Strictifolioneand(6R) -6-[ (4R, 6R) -4, 6-D;Lhydro巧-l0-phenyldec-l-enyl] -5， 6-dihydr〇-2H-pyran-2-〇ne的研究論文；③Biswa-nathDas等人2010 發(fā)表在Tetrahedron Asymmetry上的題為Stereoselectivetotalsynthesisof(+)-strictifolioneand(6 R) -6 [ (E, 4R, 6R) -4, 6-dihy化0-l0-pheny]_-l-decenyl) -5, 6-dihy化〇-2H-2-py;rone的研 究論文；⑨PradeepKumar等人2010年發(fā)表在化r.J.化g.化em.上的題為化antio-and DiastereocontrolledTotalSynthesisof(+)-Strictifolione的石開(kāi)究論文；⑨Anubha 化a;rma等人2012發(fā)表在Tet;r址e化onAsymmet;ry上的題為Achemoenzymatic asymmetricsynthesisof(+)-strictifolione的石開(kāi)究論文；⑩PaulR.H-anson等人 2014 年發(fā)表在Org. Lett.上的題為AnEffcientModularApproachfortheSynthesis of(+)-St;rictifolioneandaRelated化化-ralProduct的研究論文。
[0006] 縱觀運(yùn)些已知的合成路線(xiàn)，其路線(xiàn)較長(zhǎng)，基本上都是在9步W上，Takayama的首次 全合成路線(xiàn)甚至達(dá)到19步，合成成本高，嚴(yán)重制約了（+)-Strictifolione的進(jìn)一步研究， 我國(guó)蘭州大學(xué)的庫(kù)學(xué)功等人的路線(xiàn)雖然看起來(lái)路線(xiàn)較短，但是其利用了已有文獻(xiàn)報(bào)道的 棚酸醋中間體，其總的全合成步驟任然較長(zhǎng)，且成本昂貴，因此急需一條簡(jiǎn)潔、高效的合成 (+)-Strictifolione路線(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的就是要克服現(xiàn)有合成方法存在路線(xiàn)長(zhǎng)、合成成本昂貴等問(wèn)題，提供 了一種全新的天然產(chǎn)物（+)-Strictifolione的合成方法。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所設(shè)計(jì)的天然產(chǎn)物（+)-Strictifolione的合成方法，其 特別之處在于：采用"二分法"的合成策略，線(xiàn)性步驟僅為5步，且利用的是常規(guī)的化學(xué)試 劑。
[0009] 本發(fā)明天然產(chǎn)物（+)-Strictifolione的合成方法，包括如下步驟：
[0010] 1)利用3-苯丙醒與式2的Evans手性助劑進(jìn)行徑醒縮合反應(yīng)得到式3化合物后， 先用二異下基氨化侶還原成式4化合物，再與金屬銅活化的3-丙締漠加成，分離得到式5 化合物；
[0011] 。式7締醇娃酸在催化量的四異丙醇鐵們腳Pr)4)和佩-1,1-聯(lián)二糞酪 ((時(shí)-BIN0L)體系下與式6丙締醒進(jìn)行Mukaiyama不對(duì)稱(chēng)徑醒反應(yīng)得到含一個(gè)手性中屯、的 式8化合物，接著用棚氨化鋼還原幾基得到相應(yīng)位置徑基的式9化合物，再利用催化量的對(duì) 甲苯橫酸化晚鹽在加熱條件下關(guān)環(huán)得到一個(gè)具有穩(wěn)定六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)的式10內(nèi)醋，然后再 對(duì)裸露的徑基先上甲基橫酷基變成離去基團(tuán)后處理加酸，得到式11化合物；
[001引扣利用Grubbs二代催化劑苯亞甲基· [1,3-雙甲基苯基）-2-咪挫嘟亞 基]?二氯·（Ξ環(huán)己基麟）合釘，式5化合物和式11化合物作金屬偶聯(lián)反應(yīng)，即可得到式 12 目標(biāo)產(chǎn)物（+)-St;rictifolione;
[0013] 反應(yīng)式如下：
[0014]
[0015] 本發(fā)明步驟1)中，利用3-苯丙醒與式2的Evans手性助劑進(jìn)行徑醒反應(yīng)的條件 為：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式2的Evans手性助劑溶于二氯甲燒中，降溫至-78°C后緩慢加入四 氯化鐵燈iCg，5分鐘后加入N，N-二異丙基乙胺值IPEA)，反應(yīng)30分鐘，然后將3-苯丙醒 溶于lOmL的二氯甲燒中滴加進(jìn)去，30分鐘后用飽和氯化錠澤滅，即可得到式3化合物。
[0016] 本發(fā)明步驟1)中，式3化合物還原的反應(yīng)條件為：式3化合物溶于四氨巧喃中，降 溫至-78°C后緩慢加入二異下基氨化侶值IBAL-H)，反應(yīng)20分鐘，即可得到式4化合物。
[0017] 本發(fā)明步驟1)中，式4化合物與金屬銅活化的3-丙締漠加成的反應(yīng)條件為：式4 化合物溶于四氨巧喃與水中，四氨巧喃與水的體積比為10 :1，然后加入金屬銅粉和3-丙締 漠，室溫?cái)埌?4小時(shí)，即可得到式5化合物。
[0018] 本發(fā)明步驟2)中，式7締醇娃酸與式6丙締醒進(jìn)行Mukaiyama不對(duì)稱(chēng)徑醒反應(yīng)的 條件為：將四異丙醇鐵（Ti(〇ipr)4)、（時(shí)-1，1-聯(lián)二糞酪（(R)-BINOL)和干燥的斗產(chǎn)分子篩 溶于四氨巧喃中，室溫?cái)埌?小時(shí)，再將反應(yīng)液冷卻至-78°C，并緩慢滴加式6丙締醒，30分 鐘后再將式7締醇娃酸溶于四氨巧喃中滴加到反應(yīng)液中，-78°C條件下反應(yīng)2小時(shí)，然后升 溫到室溫，攬拌過(guò)夜，檢測(cè)到式6丙締醒反應(yīng)完后，重新冷卻至-78°C，加入Ξ氣乙酸，升溫 至室溫?cái)埌?小時(shí)，即可得到式8化合物。
[0019] 本發(fā)明步驟2)中，式8化合物溶于無(wú)水甲醇中，于0°C下緩慢加入棚氨化鋼固體， 然后升溫至室溫，攬拌反應(yīng)2小時(shí)，即可得到式9化合物。
[0020] 本發(fā)明步驟2)中，式9化合物溶于重蒸苯中，再稱(chēng)量催化量的對(duì)甲苯橫酸化晚鹽 粉末倒入反應(yīng)液中，加熱至80~85°C回流反應(yīng)3小時(shí)，即可得到式10化合物。
[0021] 本發(fā)明步驟2)中，由式10內(nèi)醋得到式11化合物的反應(yīng)條件為：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將 式10化合物溶于二氯甲燒中，再將Ξ乙胺（TEA)緩慢滴入，反應(yīng)10分鐘后，加入甲基橫酷 氯反應(yīng)30分鐘后，先用二氯甲燒稀釋反應(yīng)液，經(jīng)鹽酸溶液水洗后即可得到式11化合物。
[0022] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0023] 1、本發(fā)明的合成方法與已知方法相比，具合成路線(xiàn)新穎，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品收率高， 原料和試劑廉價(jià)易得等優(yōu)點(diǎn)。比如，由式7締醇娃酸制備式8化合物時(shí)僅用一步就獲得了 ee值為97%的（+)-St;rictifolione重要前體。另外，通過(guò)將式8化合物先還原幾基形成 相應(yīng)的式9化合物后再關(guān)六元環(huán)時(shí)收率很高，起到了意想不到的效果。
[0024] 2、本發(fā)明的合成方法與已有方法相比，避免了多次使用價(jià)格昂貴的Grubbs釘試 劑，大幅降低了生產(chǎn)成本；在構(gòu)建徑基手性中屯、時(shí)，利用可回收重復(fù)利用的Evans手性助 劑控制手性和僅用了催化量的Ti(IV)-BIN0L體系就可W得到非常高的ee值，反應(yīng)選擇 性好，可