W很好地解決徑基的手性構(gòu)建問題。通過運用不對稱催化反應(yīng)合成出天然產(chǎn)物 (+)-Strictifolione的不同手性中屯、，優(yōu)化合成路線與生產(chǎn)工藝，降低成本，提高產(chǎn)品收 率。
[00巧]3、本發(fā)明的合成路線設(shè)計簡單合理，操作工藝簡便，反應(yīng)條件溫和，線性步驟少， 按最長的片段式11化合物計算，產(chǎn)品總收率高達27%，能夠大幅降低生產(chǎn)成本，適用于工 業(yè)制備。
[0026] 本發(fā)明提供的合成路線的線性步驟是目前為止所有報道中最少的，僅為5步。
【具體實施方式】
[0027] 為了更好地解釋本發(fā)明，W下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。應(yīng) 當理解，此處所描述的具體實施例僅用W解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[002引實施例1
[0029] 1)在氮氣保護下，將式2的Evans手性助劑化47g，1. 87mm〇U溶于二氯甲 燒（20血）中，降溫至-78°C后緩慢加入四氯化鐵燈ICIaHO. 21血，1. 91mmol) ;5分鐘后 加入N，N-二異丙基乙胺值IPEA) (0. 364mL，2. 09mmol)，反應(yīng)30分鐘；然后將3-苯丙醒 (0. 285mL, 2. 06mmol)溶于lOmL的二氯甲燒中滴加進去；30分鐘后用飽和氯化錠澤滅，二氯 甲燒萃取，旋干過柱，濃縮后得到黃色固體，即式3化合物，收率：60% ;
[0030] 將制備所得的化合物3 (0. 3g，0. 78mmol)溶于四氨巧喃（8mL)中，降溫至-78°C后 緩慢加入二異下基氨化侶值IBAkH)化33血，1MinHexane)，反應(yīng)20分鐘后用少量乙酸 乙醋稀釋再加入飽和酒石酸鐘鋼澤滅，并轉(zhuǎn)移到室溫下攬拌2小時；之后用乙酸乙醋萃 取，低溫旋干過快速柱，濃縮后得到淺黃的油狀液體，即化合物4,收率：98% ;
[003。將制備所得的化合物4(0. 137g，0. 768mmol)溶于四氨巧喃與水（10:1，7. 7mL)的 混合溶液中，然后加入金屬銅粉（0. 106g, 0. 92mmol)和3-丙締漠（0. 1血，1. 115mmol)，室 溫攬拌24小時；然后加入飽和氯化錠澤滅，再用碳酸氨鋼中和酸性，二氯甲燒萃取，旋干過 柱，即得到式5化合物，收率：45% ;
[003引。將四異丙醇鐵燈i(0ipr)4)(0.14血，0. 48mm0U，佩-1，1-聯(lián)二糞酪 ((R)-BINOL) (0. 275g，0.96mmol)和干燥的4A分子篩化12g)溶于四氨巧喃（24mL)中， 室溫攬拌1小時；然后將反應(yīng)液冷卻至-78°c，并緩慢滴加式6丙締醒化4mL，6mmol)， 30分鐘后再將締醇娃酸7(4. 68g,ISmmol，其制備參照文獻化an,T.Η.;化ownbridge,P. J.Chem.Soc.，Chem.Commun. 1979, 578-579)溶于四氨巧喃化血）中滴加到反應(yīng)液中，-78°C 條件下反應(yīng)2小時，然后升溫到室溫，攬拌過夜，TLC檢測到式6丙締醒反應(yīng)完后，重新冷卻 至-78°C，加入Ξ氣乙酸化42mL)，升溫至室溫攬拌1小時，加入少量乙酸乙醋稀釋，再用飽 和碳酸氨鋼澤滅，二氯甲燒萃取，旋干后過柱，濃縮后得到淺黃色油狀液體，即式8化合物， 收率：80%，ee值為97%;
[003引將式8化合物（1. 16g，6. 74mmol)溶于無水甲醇（35血）中，冷卻至0°C，向其中緩 慢加入棚氨化鋼固體化38g，10.Immol)，然后升溫至室溫反應(yīng)2小時，待反應(yīng)結(jié)束后降溫 至0°C，逐滴加入飽和氯化錠溶液澤滅反應(yīng)，用二氯甲燒溶液萃取Ξ次后，有機相旋干過柱， 得到式9化合物，收率：85%;
[0034]式9化合物（Ig，5. 74mmol)溶于重蒸苯化OmL)中，再稱量催化量的對甲苯橫酸化 晚鹽（0. 289g，1. 15mmol)粉末倒入反應(yīng)液中，加熱至回流（約83°C)條件下反應(yīng)3小時。 然后冷卻至室溫，直接旋干過柱，得到黃色固體，即式10內(nèi)醋，收率：97%;
[00對在氮氣保護下，將式10化合物（Ig，7mm0l)溶于二氯甲燒（70血）中，再將Ξ乙胺 (3. 9mL, 28mm0U緩慢滴入，反應(yīng)10分鐘后，加入甲基橫酷氯（1. 6mL, 21mmol)，反應(yīng)30分鐘 過后，先用二氯甲燒稀釋反應(yīng)液，經(jīng)1M的鹽酸溶液洗和水洗后，干燥旋干，過柱濃縮，即得 到式11化合物，收率：75%;
[0036] 3)將式5化合物化20g, 0. 91mmol)和式11化合物化56g, 4. 54mmol)溶于無水 二氯甲燒中（40mL)，氮氣保護下快速加入Grubbs二代催化劑化117g，0. 136mmol)，然后將 反應(yīng)置于50°C下反應(yīng)4小時，待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，濃縮去除溶劑后過柱分離，得到白 色固體，即式12目標產(chǎn)物（+)-St;rictifolione，收率：55%。
[0037]W上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不用W限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和 原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種天然產(chǎn)物（+)-Strictifolione的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： 1) 利用3-苯丙醛與式2的Evans手性助劑進行羥醛縮合反應(yīng)得到式3化合物后，先用 二異丁基氫化鋁還原成式4化合物，再與金屬銦活化的3-丙烯溴加成，分離得到式5化合 物； 2) 式7烯醇硅醚在催化量的四異丙醇鈦和（R)-l，1-聯(lián)二萘酚體系下與式6丙烯醛進 行Mukaiyama不對稱羥醛反應(yīng)得到含一個手性中心的式8化合物，接著用硼氫化鈉還原羰 基得到相應(yīng)位置羥基的式9化合物，再利用催化量的對甲苯磺酸吡啶鹽在加熱條件下關(guān)環(huán) 得到一個具有穩(wěn)定六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)的式10內(nèi)酯，然后再對裸露的羥基先上甲基磺?；兂?離去基團后處理加酸，得到式11化合物； 3) 利用Grubbs二代催化劑，式5化合物和式11化合物作金屬偶聯(lián)反應(yīng)，即可得到式 12 目標產(chǎn)物（+)_Strictifolione; 反應(yīng)式如下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物（+)_Strictifolione的合成方法，其特征在于：步 驟1)中，利用3-苯丙醛與式2的Evans手性助劑進行羥醛反應(yīng)的條件為：在氮氣保護下， 將式2的Evans手性助劑溶于二氯甲烷中，降溫至-78°C后緩慢加入四氯化鈦，5分鐘后加 入N，N-二異丙基乙胺，反應(yīng)30分鐘，然后將3-苯丙醛溶于10mL的二氯甲烷中滴加進去， 30分鐘后用飽和氯化銨淬滅，即可得到式3化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物（+)_Strictifolione的合成方法，其特征在于：步 驟1)中，式3化合物還原的反應(yīng)條件為：式3化合物溶于四氫呋喃中，降溫至-78°c后緩慢 加入二異丁基氫化鋁，反應(yīng)20分鐘，即可得到式4化合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物（+)_Strictifolione的合成方法，其特征在于：步 驟1)中，式4化合物與金屬銦活化的3-丙烯溴加成的反應(yīng)條件為：式4化合物溶于四氫呋 喃與水中，四氫呋喃與水的體積比為10 :1，然后加入金屬銦粉和3-丙稀溴，室溫攪拌24小 時，即可得到式5化合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物（+)_Strictifolione的合成方法，其特征在于：步 驟2)中，式7烯醇硅醚與式6丙烯醛進行Mukaiyama不對稱羥醛反應(yīng)的條件為：將四異丙 醇鈦、（R)-l，1-聯(lián)二萘酚和干燥的4A分子篩溶于四氫呋喃中，室溫攪拌1小時，再將反應(yīng) 液冷卻至_78°C，并緩慢滴加式6丙烯醛，30分鐘后再將式7烯醇硅醚溶于四氫呋喃中滴加 到反應(yīng)液中，-78°C條件下反應(yīng)2小時，然后升溫到室溫，攪拌過夜，檢測到式6丙烯醛反應(yīng) 完后，重新冷卻至_78°C，加入三氟乙酸，升溫至室溫攪拌1小時，即可得到式8化合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物（+)_Strictifolione的合成方法，其特征在于：步 驟2)中，式8化合物溶于無水甲醇中，于0°C下緩慢加入硼氫化鈉固體，然后升溫至室溫，攪 拌反應(yīng)2小時，即可得到式9化合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物（+)_Strictifolione的合成方法，其特征在于：步 驟2)中，式9化合物溶于重蒸苯中，再稱量催化量的對甲苯磺酸吡啶鹽粉末倒入反應(yīng)液中， 加熱至80~85°C回流反應(yīng)3小時，即可得到式10化合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然產(chǎn)物（+)_Strictifolione的合成方法，其特征在于：步 驟2)中，由式10內(nèi)酯得到式11化合物的反應(yīng)條件為：在氮氣保護下，將式10化合物溶于 二氯甲烷中，再將三乙胺緩慢滴入，反應(yīng)10分鐘后，加入甲基磺酰氯反應(yīng)30分鐘后，先用二 氯甲烷稀釋反應(yīng)液，經(jīng)鹽酸溶液水洗后即可得到式11化合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成天然產(chǎn)物(+)-Strictifolione的方法。本發(fā)明利用3-苯丙醛與Evans手性助劑進行羥醛縮合反應(yīng)后，用二異丁基氫化鋁還原，再與金屬銦活化的3-丙烯溴加成，得式5化合物；烯醇硅醚在四異丙醇鈦和(R)-1,1-聯(lián)二萘酚作用下與丙烯醛反應(yīng)，接著用硼氫化鈉還原羰基，再利用對甲苯磺酸吡啶鹽關(guān)環(huán)，然后上甲基磺酰基變成離去基團后處理加酸，得到式11化合物；利用Grubbs二代催化劑對式5化合物和式11化合物作金屬偶聯(lián)反應(yīng)，得到(+)-Strictifolione。本發(fā)明“二分法”合成方法設(shè)計簡單合理，操作簡便，反應(yīng)條件溫和，線性步驟少，產(chǎn)品收率高，大幅降低生產(chǎn)成本。
【IPC分類】C07D309/30
【公開號】CN105254604
【申請?zhí)枴緾N201510789099
【發(fā)明人】王曉季, 王高鵬, 黃雙平, 張志濱, 劉帥, 陳世鵬
【申請人】江西科技師范大學
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2015年11月17日