一種紅景天苷的合成方法及其中間體化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種天然產(chǎn)物的合成方法，更具體地說，涉及 一種紅景天巧合成方法及其中間體化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 紅景天巧（Sali化OSide)是紅景天的有效成分，具有保護必血管系統(tǒng)、保護中樞 神經(jīng)系統(tǒng)、抗病毒、抗腫瘤、抗衰老、抗福射、抗缺氧、抗損傷、活血化癒和改善免疫功能等多 種顯著作用。紅景天系景天科多年生草木或亞灌木植物，全草都可入藥，其莖、根、花浸液 均呈紅色得名，其儲量隨著人們大量采用而逐年減少，加之紅景天植物中紅景天巧含量低 (1.0% )，使得從紅景天中提取紅景天巧成本高，收率低和純度差。
[0003]
[0004]目前，有關(guān)紅景天巧的合成方法主要有W下幾種：
[0005] 李國青等（李國青，李展.紅景天巧合成方法的改進[J]，中國藥物化學(xué)雜志， 1996,6(2) ; 136~137)報道一種紅景天巧的合成方法，W居基苯己酸己醋為原料經(jīng)予基保 護、氨化裡鉛還原、與漠代己醜葡萄糖成巧、脫保護基等步驟，合成了紅景天巧，反應(yīng)過程要 求無水操作，后處理時產(chǎn)生大量的鉛鹽，造成環(huán)境污染，產(chǎn)率較低，成本較高.
[0006] 張H奇等（張H奇，尚剛偉，李中軍，等.合成紅景天巧的新途徑[J]，中國藥物化 學(xué)雜志，1997, 7(4) ;256~257)報道一種紅景天巧的合成方法，用對漠苯酪經(jīng)帰丙基化、環(huán) 氧化、糖巧化和脫保護基等步驟合成了紅景天巧，此反應(yīng)用到了催化劑硝酸銀，成本較高且 已造成重金屬污染。
[0007] 張蓮姬（張蓮姬，李雪梅，田官榮.紅景天巧的合成[J].延邊大學(xué)學(xué)報，2002， 28(2) ;97~98)報道了一種紅景天巧的合成方法，W居基苯己酸為原料經(jīng)走步合成了紅景 天巧，此反應(yīng)步驟較多，時間和成本消耗過大，產(chǎn)率不高，反應(yīng)過程中用到的易燃的鉛碳、氨 化裡鉛。
[000引鄧梅（鄧梅，吳振剛，劉雪英，等.紅景天巧及其類似物的合成[J].第四軍醫(yī)大學(xué) 學(xué)報，2007,28(16) :1501~1502)報道了一種紅景天巧的合成方法，W對居基苯己酸為原 料經(jīng)己醜化、測氨化鋼還原、糖巧化、醇化反應(yīng)合成了紅景天巧，此工藝同樣步驟較多，產(chǎn)率 較低，純度較差。
[0009]中國專利申請CN201110184190.3報道了一種紅景天巧的合成方法，W路易斯酸 為催化劑，醜基保護酪居基的苯己醇為糖基化受體，D-五己醜葡萄糖為糖基化供體，進行糖 基化反應(yīng)，得到1-巧-(4-醜氧基苯基）己基]-2, 3,4,6-0-四己醜氧基-己醜氧基化喃葡 萄糖巧，然后在堿性條件下脫去醜氧基保護得到紅景天巧，該方法在路易斯酸催化下反應(yīng) 較慢，糖上的己醜保護基易和醜基保護的酪居基苯己醇發(fā)生醋化反應(yīng)，致使糖巧化反應(yīng)難W進行。
[0010] 中國專利申請CN200610053035. 7報道了一種紅景天巧的合成方法，分子篩存在 下，由路易斯酸催化五己醜-分子篩-葡萄糖和對居基苯己醇在有機溶劑中糖巧化反應(yīng)生 成四己醜化紅景天巧，然后四己醜基紅景天巧在甲醇鋼的甲醇溶液中脫去己醜基得到紅景 天巧。該方法由于沒有保護酪居基，在糖巧化反應(yīng)時選擇性很差，撰基和酪居基、醇居基均 發(fā)生了糖巧化反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明人經(jīng)研究開發(fā)了一種操作簡單、條件溫和、收率高且易于工業(yè)化的紅景天 巧的合成方法，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足。
[0012] 本發(fā)明的目的是提供一種紅景天巧的合成方法。
[0013] 本發(fā)明的另一個目的是提供用于紅景天巧合成中間體化合物。
[0014] 在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供了一種紅景天巧（即式I化合物）的合成方 法，包括如下步驟：
[0015] (1)W式（II)所示的醜基保護的葡萄糖醋和式（III)所示的4-酪居基用醜基保 護的4-居基苯己醇在路易斯酸催化下進行反應(yīng)，得式（IV)所示的中間體；
[0017] (2)式（IV)所示的中間體在堿的存在下脫除醜基保護基得紅景天巧；
[0019] 送里，在上述的式II和IV中，取代基Ri為異了醜基、特戊醜基或苯甲醜基；
[0020] Rz為CFsC(O)-,CFsS(O)Z-,對甲苯礙醜基，CHzClC(O)-,CHClzC(O)-,CClsC(O)-, CH3OC做C(0) -，CH3OC做-，CH3CH2OC做-，CH3CH2OC做C(0)-，苯甲醜基，間己醜氧基苯甲醜 基，更優(yōu)選地為CFsC(0)-、或CFsS(0)2-;
[0021] 在上述的式III和式IV中，取代基Rs為異丙基、叔了基、或苯基。
[0022] 在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的紅景天巧合成方法，其中，步驟（1)的反應(yīng) 是在有機溶劑1中進行的。
[0023] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的紅景天巧合成方法，包括如下步 驟：
[0024] (I)將式（II)所示的醜基保護的葡萄糖醋與式（III)所示的化合物用有機溶劑I 溶解，在10~25°C加入路易斯酸，10~6(TC反應(yīng)至原料反應(yīng)完畢；將反應(yīng)液倒入水中，用 和水不互溶的有機溶劑2萃取，濃縮至干，用Cl~C4的焼醇、丙麗、己酸己醋、四氨巧喃、或 甲基叔了基離重結(jié)晶，得式（IV)所示的中間體；
[0026] (2)將式IV所示的中間體用C1-C4焼醇溶解，室溫加入堿進行醇解，25~3(TC反 應(yīng)至原料反應(yīng)完畢；用氯化氨的C1-C4焼醇溶液中和至中性，過濾，40~6(TC減壓濃縮，用C1-C4焼醇進行重結(jié)晶，25~6(TC減壓干燥，得紅景天巧；
[0028] 送里，式（II)、式（III)W及式（IV)中各個取代基的定義如上。
[0029] 在本發(fā)明提供的紅景天巧的合成方法中，其中，步驟（1)中的所述路易斯酸為漠 化鋒、漠化銅、H氣化測、氯化鋒、氯化鐵、氯化鉛、或氯化亞銅、H氣甲礙酸H甲基娃醋中的 一種或多種，優(yōu)選地，為漠化鋒、或H氣化測。
[0030] 在本發(fā)明提供的紅景天巧的合成方法中，其中，步驟（1)的有機溶劑1為四氨巧 喃、二甲基亞諷、甲基叔了基離、二甲基甲醜胺、二氯甲焼、己臘、硝基甲焼或H氯甲焼中的 一種或多種，優(yōu)選地，為己臘、或二氯甲焼。
[0031] 在本發(fā)明提供的紅景天巧的合成方法中，其中，步驟（1)的萃取用有機溶劑2為甲 基叔了基離、二氯甲焼、H氯甲焼或己酸己醋中的一種或多種的混合物，優(yōu)選，為甲基叔了 基離。
[0032]在本發(fā)明提供的紅景天巧的合成方法中，其中，步驟（1)的反應(yīng)溫度為10~ 60~，優(yōu)選地為15~40~。
[0033] 在本發(fā)明提供的紅景天巧的合成方法中，其中，步驟（2)的堿為氨氧化鋼、氨氧化 鐘、Cl~C4焼醇鋼或鐘中的一種或幾種，優(yōu)選地為甲醇鋼或叔了醇鐘。
[0034] 在本發(fā)明提供的紅景天巧的合成方法中，其中，步驟（1)中式II所示化合物的 制備方法如下：五異了醜基或五特戊醜基葡萄糖用己酸溶解，滴加H氣化測溶液和酸酢 (Rs-C(0))2-0(送里，Rs的定義同式II)例如H氣己酸酢或H氣甲礙酸酢，加熱回流，將反應(yīng) 液倒入水中，析晶，抽濾，得到化合物II。
[0035] 在本發(fā)明提供的紅景天巧的合成方法中，其中，步驟（1)中得到的式IV所示化合 物的重結(jié)晶溶劑為Cl~C4的焼醇、丙麗、己酸己醋、四氨巧喃、甲基叔了基離，優(yōu)選甲醇或 己醇。
[0036] 在本發(fā)明實施方案中，本發(fā)明提供的一種紅景天巧的合成方法，其中，所使用的式 II和式III所示化合物的合成方法如下：
[0037] 五異了醜或五特戊或五苯甲醜醜基葡萄糖的合成：
[0038] 將葡萄糖用化巧溶解，控溫0~5糖滴加異了醜氯或特戊醜氯或苯甲醜氯，滴加完 畢，室溫反應(yīng)化，滴加甲醇破壞未反應(yīng)的醜氯，用二氯甲焼萃取，水洗至中性，飽和氯化鋼洗 涂，無水硫酸鎮(zhèn)干燥，過濾，濃縮，甲醇溶解析晶，減壓干燥，即得五醜基保護的葡萄糖。
[0039] 式II所示化合物可參照下列方法來合成：
[0040] 五異了醜基或五特戊醜基葡萄糖用冰己酸溶解，加入酸?。≧s-C(0))2-0(送里，Rs 的定義同式II)例如H氣己酸酢或H氣甲礙酸酢，滴加0.1摩爾量H氣化測溶液，加熱回 流，將反應(yīng)液倒入水中，產(chǎn)生白色固體，抽濾，得到化合物II。
[0041] 式III所示化合物可參照下列方法來合成：
[0042] 將4-居基苯己醇用四氨巧喃溶解，加入等摩爾量的氨化鋼，滴加等摩爾量的醜 氯，于0~fTC反應(yīng)，反應(yīng)完畢，使用飽和氯化鋼渾滅，分液，濃縮至干，加入甲醇或己醇析 晶，得到式III所示化合物。
[0043] 另一方面，本發(fā)明提供了紅景天巧合成的式II所示中間體化合物：
[0044]
[0045] 送里，取代基Ri為異了醜基、特戊醜基或苯甲醜基；
[0046] Rz為CFsC(O)-,CFsS(O)Z-,對甲苯礙醜基，CHzClC(O)-,CHClzC(O)-,CClsC(O)-, CH3OC做C(0) -，CH3OC做-，CH3CH2OC做-，CH3CH2OC做C(0)-，苯甲醜基，