7-氨基-1,4-二氫異喹啉-3(2h)-酮衍生物及其合成方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類結(jié)構(gòu)新穎的7-氨基-1，4-二氫異喹 啉-3 (2H)-酮衍生物以及其合成方法和在醫(yī)學上的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茲海默癥（Alzheimer'sdisease,AD)又稱早老性癡呆癥，目前已成為老年 人群最為常見的癡呆類型，在解剖與臨床事件中所占的比例達到50% -56%，也是目前在 世界范圍內(nèi)導致老年人死亡的一大重要原因。阿爾茲海默癥是一種神經(jīng)退行性疾病，目前 已超過3. 5億人口罹患該病，并在確診后3到9年的時間內(nèi)會發(fā)生死亡。年齡增長是導致 患病最主要的因素，65歲以上的老年人每增長5歲，其發(fā)病率增大一倍，85歲以上的老年人 發(fā)病率高達1/3。
[0003]目前，基于不同角度，關(guān)于AD的發(fā)病機制提出了很多假說，其中包括膽堿能假說、 β-樣淀粉蛋白沉積說、自由基損傷假說、Tau蛋白過度磷酸化假說、Ca2+離子失衡假說、基 因錯義突變假說、雌激素水平下降假說和炎癥反應假說等。由于AD病人的突觸間隙乙酰膽 堿的濃度下降較為明顯，膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)異常導致80%AD病人膽堿能系統(tǒng)神經(jīng)受損，因而 乙酰膽堿酯酶抑制劑得到較好的發(fā)展。目前成功上市了乙酰膽堿酯酶抑制劑有包括他克林 (tacrine,Cognex? )、多奈哌齊（donepezil，Aricept?:)、利伐斯的明（rivastigmine，Exleon?: )、加蘭他敏（galanthamine，Reminyl?:)和石杉堿甲（huperzineA，哈伯因?)。乙酰膽堿酯酶 抑制劑主要用于治療輕、中度AD，其中多奈哌齊還能治療重度AD。但由于上述乙酰膽堿酯 酶只能減輕AD癥狀，且持續(xù)單一用藥會帶來療效下降及副作用增加的后果，所以進一步發(fā) 現(xiàn)和開發(fā)新型高效的乙酰膽堿酯酶抑制劑對阿爾茲海默癥的治療具有意義。
[0004] 2006年，美國專利US2006/0135557中公開了一種異喹啉-1，3,4-三酮類化合物 及其合成方法和在醫(yī)學上的應用，對含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase)具有抑 制活性，能延緩細胞的凋亡，可開發(fā)為用于神經(jīng)性退行性疾病的治療，特別是作為治療阿爾 茲海默癥、中風及局部缺血性損傷的藥物，但該類化合物對Caspase抑制活性低，其IC5。值 在80mM以上，另外也未公開這類化合物對乙酰膽堿酯酶的抑制活性。2006年，中國專利 CN101356159A公開了異喹啉-1，3 (2H，4H)-二酮類、1-硫代-1，4-二氫-2H-異喹啉-3-酮 類和1，4-二氫-3 (2H)-異喹啉酮類化合物以及其制備方法和在醫(yī)學上的應用，對激酶具有 抑制活性，可以開發(fā)為治療癌癥的藥物，但也未公開這類化合物對乙酰膽堿酯酶的抑制活 性。2011年，中國專利CN101550103B公開了一種1，2, 3,4_四氫異喹啉化合物及其鹽、其制 備方法和在醫(yī)學上的應用，該類化合物對乙酰膽堿酯酶具有抑制活性，可進一步研制開發(fā) 為治療阿爾茨海默癥的新型藥物，但該類化合物的活性不太高，對乙酰膽堿酯酶抑制的IC5。 值在7. 5nM以上。
[0005] 本發(fā)明提供了一系列7-氨基-1，4-二氫異喹啉-3 (2H)-酮衍生物，具有三段式芳 香結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)新穎，對乙酰膽堿酯酶的抑制活性高，IC5。值達到pM級，可進一步開發(fā)為治療 阿爾茨海默癥的新型高效藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一系列具有良好的乙酰膽堿酯酶抑制活性的新型7-氨 基-1，4-二氫異喹啉-3 (2H)-酮衍生物，可作為治療阿爾茨海默癥的藥物，具體涉及一類三 段式芳香結(jié)構(gòu)的7-氨基-1，4-二氫異喹啉-3 (2H)-酮類衍生物。
[0007] 本發(fā)明的另一目的為提供上述具有二段式芳香結(jié)構(gòu)特點的7-氨基-1，4-二氫異 喹啉-3 (2H)-酮類衍生物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明合成了具有通式（I)的化合物。
[0009]
[0010]X為（CH2)n ^Ο,η=1-10;或NH(CH2)n2C0，n= 2-10;或NHC0(CH2)n3C0，n= 3-10;
[0011]Y為C0(CH2)npn= 1-10;或C0(CH2)n2NH，n= 2-10;或C0(CH2)n3C0NH，n= 3-10;
[0012] R!，R2,R3,R4,R5,R6,R7,Rs，R9,R!。為各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、CN、N02、CF3、 0CF3、SCF3、OH、SH、NH2、C00R、R、OR、SR、NHR、NR2、0C0R、SCOR、NHCOR，其中R為Q6 的直鏈烷 基、支鏈烷基或脂環(huán)烷基或苯基。
[0013] 式⑴中的各類基團可以用生物電子等排體或者同系列基團進行替換。
[0014] 本發(fā)明的新型7-氨基-1，4-二氫異喹啉-3 (2H)-酮衍生物的制備方法，其特征 是采用茚為原料，經(jīng)過氧甲酸氧化并水解、硝化、肟化、貝克曼重排及硝基還原得到7-氨 基-1，4-二氫異喹啉-3(2H)_酮，再與酰氯（II)反應得到相應的N-?；衔?，最后內(nèi)酰 胺結(jié)構(gòu)的N原子再與對應酰氯（III)反應得到相應的產(chǎn)物。
[0015] 所述的酰氯（II)具有通式（II)的結(jié)構(gòu)：
[0016]
[0017]式（II)中，X為（CH2)nlC0,η= 1-10;或NH(CH2)n2C0,η= 2-10;或NHC0(CH2) n3C0,η= 3-10 ;
[0018]RpR2,R3,R4,R5為各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、CN、N02、CF3、0CF3、SCF3、0H、SH、 NH2、C00R、R、OR、SR、NHR、NRR、0C0R、SC0R、NHC0R，其中R為Q6 的直鏈烷基、支鏈烷基或脂 環(huán)烷基或苯基。
[0019] 所述的酰氯（III)具有通式（III)的結(jié)構(gòu)：
[0020]
[0021] 式（111)中丫為0)(01丄1，11 = 1-10;或0)(01丄2順，11 = 2-10;或0)(01丄30)順， η= 3-10 ；
[0022] R6,R7,Rs，R9,R!。為各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、CN、N02、CF3、0CF3、SCF3、0H、SH、 NH2、C00R、R、OR、SR、NHR、NRR、0C0R、SCOR、NHCOR，其中R為Q6 的直鏈烷基、支鏈烷基或脂 環(huán)烷基或苯基。
[0023] 具體反應步驟為：
[00241
[0025] 本發(fā)明所涉及的新型化合物通過體外乙酰膽堿酯酶抑制活性實驗的藥效學研究， 結(jié)果顯示所述化合物具有良好的乙酰膽堿酯酶抑制活性，可進一步研制開發(fā)成為治療阿爾 茲海默癥的新型藥物。
[0026] 具體實施方法
[0027] 以下實施例旨在說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的進一步限定。
[0028] 實施例1
[0029] 2-N-苯甲?；?7-N-苯甲?；被?1，4-二氫異喹啉-3(2H)_酮（IJ的制備
[0030] (1)2-茚酮的制備（IV)
[0031] 在配有溫度計和恒壓滴液漏斗的250ml三頸瓶中加入140ml88%甲酸及28ml30% 過氧化氫，水浴溫度控制為35-40°C。精確量取26ml90%茚經(jīng)滴液漏斗往瓶中緩慢滴加，邊 滴加邊攪拌，在2小時后滴加完畢，用10ml甲酸洗滌滴液漏斗，并在35°C條件下繼續(xù)攪拌 20分鐘。隨后在25°C條件下攪拌7小時。反應結(jié)束后，反應體系中的多余的甲酸經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀蒸發(fā)（35mmHg/35-4(TC)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后的余液冷卻后會有白色固體析出，下步使用之前 可以稍微加熱使其液化，便于加液。在500ml三頸瓶上裝上蒸餾裝置，瓶中加入300ml7% 硫酸（V/V)，加熱至沸騰后慢慢加入上述余液，邊加邊蒸，適時加入水，保證水蒸氣蒸餾，水 量維持在240-280ml左右。饋液為乳白色液體,經(jīng)冷卻有白色針狀晶體析出。蒸饋反應所 需時間大約為6小時。收集的餾液在10°C下的溫度下冷卻12小時，隨后過濾得白色晶體。 真空常溫干燥12小時，得15g產(chǎn)品，產(chǎn)率56. 2%，熔點為57-58°C。
[0032] (2) 5-硝基-2-茚酮的制備（V)
[0033] 在250ml單頸瓶中加入5. 6g2-茚酮和40ml三氯甲烷，量取13ml95%發(fā)煙硝酸， 將兩者置于低溫浴槽降溫至_20°C以下。往冷卻好了的2-茚酮溶液中緩慢加入冷卻的發(fā) 煙硝酸，反應體系始終保持劇烈攪拌，滴加過程持續(xù)40分鐘，滴加完畢后使用TLC跟蹤（展 開劑：三氯甲烷：甲醇=100 : 1，產(chǎn)物Rf = 〇. 64,2_茚酮的Rf = 0. 79)。繼續(xù)在-20°C下 反應20分鐘后原料反應完全。用60mll0%氫氧化鈉冰水混合溶液淬滅反應。反應體系在 分液