)_酮（112)的制備
[0096] 于室溫條件下，取70mg以4用10ml二噁烷溶解，并加入0· 1ml三乙胺作為縛酸劑。 將0.lml間氯苯甲酰氯溶于10ml二噁烷中，并經(jīng)滴液漏斗滴加至反應(yīng)體系中。按L制備 方法，得到40mg粘稠狀黃色產(chǎn)物，產(chǎn)率為38. 9%。
[0097]4 NMR(500MHz，CDC13) δ 9. 93 (s，1H，C〇-NH-Ar)，8· 35-8. 28 (m，1H，Ar-H)， 7. 84 (dd，J = 7. 5,1. 7Hz，1H，Ar-H)，7. 63-7. 44 (m，4H，Ar-H)，7. 44-7. 38 (m，2H，Ar-H)， 7. 36-7. 30 (m，1H，Ar-H)，7. 18 (ddd，J = 9. 5, 2. 3,1. 4Hz，1H，Ar-H)，7. 08 (d，J = 8. 4Hz，1H， Ar-H)，4. 97(d，J = 15. 7Hz，2H，Ar-CH2-N)，4. 13(s，3H，Ar-0-CH3)，3. 82(d，J = 14. 7Hz，2H， Ar-CH2-C0)
[0098] 實施例13
[0099] 2-N_(3' -甲基苯甲酰基）-7-N_(2' -鄰甲氧基苯甲?；┌被?1，4_二氫異喹 啉-3(2H)_酮（113)的制備
[0100] 于室溫條件下，取70mg以4用10ml二噁烷溶解，并加入0. 1ml三乙胺作為縛酸劑。 將0.lml間甲基苯甲酰氯溶于10ml二噁烷中，并經(jīng)滴液漏斗滴加至反應(yīng)體系中。按L制 備方法，得到2111^黃色粉末狀產(chǎn)物，產(chǎn)率為21.4%，熔點為150-1541：。
[0101] 4NMR(400MHz，CDC13)δ9. 92(s，1H，C〇-NH-Ar)，8. 32(dd，J=7. 8,1. 7Hz，1H， Ar-H)，7. 92-7. 77 (m，2H，Ar-H)，7. 66-7. 49 (m，2H，Ar-H)，7. 40 (d，J = 7. 6Hz，1H，Ar-H)， 7. 38-7. 29 (m，3H，Ar-H)，7. 24-7. 14 (m，1H，Ar-H)，7. 08 (d，J= 8. 3Hz，1H，Ar-H)，4. 97 (d， J = 12. 6Hz，2H，Ar-CH2-N)，4. 13(s，3H，Ar-0-CH3)，3. 78(d，J = 15. 6Hz，2H，Ar-CH2-C0)， 2. 38(s,3H, Ar-CH3).
[0102] 實施例14
[0103] 2-N-(2'_鄰甲氧基苯甲?；?7-N-(2'_鄰甲氧基苯甲酰基）氨基-1，4-二氫異 喹啉-3(2H)_酮（114)的制備
[0104] 于室溫條件下，取70mg以4用10ml二噁烷溶解，并加入0. 1ml三乙胺作為縛酸劑。 將0.lml間甲基苯甲酰氯溶于10ml二噁烷中，并經(jīng)滴液漏斗滴加至反應(yīng)體系中。按L制 備方法，得到20mg粘稠狀黃色產(chǎn)物，產(chǎn)率為19. 7%。
[0105] 4Mffi(400MHz，CDC13)δ9. 92(s，1H，C〇-NH-Ar)，8· 33(dd，J=7· 8,1. 8Hz， 1H，Ar-H)，7. 88-7. 30(m，5H，Ar-H)，7. 27-6. 82(m，5H，Ar-H)，5. 08 (d，J= 10. 9Hz， 2H，Ar-CH2-N)，4. 12 (s，3H，Ar-0-CH3)，3. 84 (s，3H，Ar-0-CH3)，3. 72 (d，J = 4. 2Hz，2H， Ar-CH2-C0).
[0106] 化合物活性測試結(jié)果
[0107] 乙酰膽堿酯酶抑制活性的測試方法是采用常規(guī)方法Ellman法（EllmanGL， CourtneyKD,FeatherstoneRM.Biochemicalpharmacology,1961,7 :88.)〇Ellman法 主要依據(jù)的原理如下：乙酰膽堿酯酶可以水解硫代乙酰膽堿生成硫代膽堿與乙酸。硫代膽 堿可以與5,5-二巰基-雙（2-硝基苯甲酸）（(1；[1：11；[0131811；[1：1'(^611203七6，巰基顯色劑）反 應(yīng)生成對稱三硝基苯（TNB，Sym-Trinitrobenzene)黃色化合物?？梢砸罁?jù)生成的對稱三硝 基苯顏色的深淺來比色定量硫代膽堿，從而反映出乙酰膽堿酶活力。測試乙酰膽堿酯酶抑 制活性所采用的T-CHE測試盒（50T/24樣）從南京建成生物工程研究所購買，果蠅乙酰膽 堿酯酶酶源（220U/g)從山東京蓬生物藥物有限公司購買，陽性對照物鹽酸多奈哌齊（M= 415.95)從大連美侖生物技術(shù)有限公司購買。純酶經(jīng)生理鹽水稀釋得到酶活力為0.375U/ ml的純酶稀釋液，采用棱光722s可見分光光度計測定各管的光密度值。
[0108] 測定步驟：用微量移液槍精確移取50μ1已知濃度的待測化合物溶液與50μ1純 酶稀釋液，并混勻，置于37°C的恒溫水浴槽中精確反應(yīng)20分鐘；然后加入500μ1顯色劑 與500μ1的底物，混勻，并在37°C的水浴槽中精確反應(yīng)6分鐘；再于室溫條件下采用棱光 722s可見分光光度計測定其412nm波長處的光密度值，與不加待測化合物的空白管比較計 算得出的降低百分?jǐn)?shù)即為酶抑制率。選擇化合物的5個濃度測定其酶抑制率，并以該化合 物摩爾濃度的負(fù)對數(shù)與酶抑制率進(jìn)行線性回歸，求得50%抑制時的摩爾濃度即為該化合物 的IC5。值，以鹽酸多奈哌齊為陽性對照。
[0109] 本發(fā)明中化合物的乙酰膽堿酯酶抑制活性結(jié)果如下表（以鹽酸多奈哌齊為陽性 對照，單位：pM)。
[0110]
【主權(quán)項】
1.7-氨基-1，4-二氨異哇晰-3(2H)-麗衍生物，其特征是具有通式（I)的結(jié)構(gòu)。X為（邸2)。iCO,η= 1-10;或畑(邸2)。2〔〇,η= 2-10;或NHC0(CH2)n3〔〇,η= 3-10; Υ為C0(CH2)n1，η= 1-10 ;或C0(CH2)n2畑，η= 2-10 ;或C0(CH2)n3〔〇畑，η= 3-10 ; Ri，Rz，Rs，R"Rs，Re,咕，Rs，Rs，Ri。為各自獨立的選自H、F、C1、化、I、CN、N02、CF3、0CF3、SCF3、OH、SH、畑2、COOR、R、OR、SR、饑取、NRR、OCOR、SCOR、NHCOR，其中R和R為Cl6的直鏈焼 基、支鏈烷基或脂環(huán)基或苯基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氨基-1，4-二氨異哇晰-3 (2H)-麗衍生物，其特征是具有 下述結(jié)構(gòu)的化合物Ii~Il4。3.權(quán)利要求1-15任一項所述的化合物用作己醜膽堿醋酶抑制劑。4.權(quán)利要求1-15任一項所述的化合物用作治療阿爾茲海默癥的藥物。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氨基-1,4-二氨異哇晰-3 (2H)-麗衍生物的制備方法， 其特征是采用巧為原料，經(jīng)過氧甲酸氧化并水解、硝化、巧化、貝克曼重排及硝基還原得到 7-氨基-1，4-二氨異哇晰-3 (2H)-麗，再與醜氯導(dǎo)到相應(yīng)的N-醜基化合物， 最后內(nèi)醜胺結(jié)構(gòu)的N原子再與對應(yīng)醜氯曼應(yīng)得到相應(yīng)的化合物。 其中；X為（邸2)。iCO, η = 1-10 ;或畑(邸2)。2〔〇, η = 2-10;或NHC0(CH2)n3〔〇, η = 3-10 ; Υ為C0(CH2)n1，η = 1-10 ;或C0(CH2)n2畑，η = 2-10 ;或C0(CH2)n3〔〇畑，η = 3-10 ; Ri，Rz，Rs，R"Rs，Re,咕，Rs，Rg，Rio為各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、CN、N02、CF3、0CF3、SCF3、OH、SH、畑2、COOR、R、OR、SR、饑取、NRR、OCOR、SCOR、NHCOR，其中R和R為Cl6的直鏈焼 基或支鏈烷基或脂環(huán)基或苯基。 反應(yīng)步驟為：
【專利摘要】7-氨基-1，4-二氫異喹啉-3(2H)-酮衍生物及其合成方法和用途，本發(fā)明屬藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及通式(I)為：X為(CH2)n-1CO，n＝1-10；或NH(CH2)n-2CO，n＝2-10；或NHCO(CH2)n-3CO，n＝3-10；Y為CO(CH2)n-1，n＝1-10；或CO(CH2)n-2NH，n＝2-10；或CO(CH2)n-3CONH，n＝3-10；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10為不同取代基的7-氨基-1，4-二氫異喹啉-3(2H)-酮的化合物及其合成方法在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。本發(fā)明公開了這些化合物結(jié)構(gòu)和合成方法及體外乙酰膽堿酯酶抑制活性，可進(jìn)一步開發(fā)成為治療阿爾茲海默癥的新藥。
【IPC分類】C07D217/24, A61P25/28
【公開號】CN105315204
【申請?zhí)枴緾N201410315653
【發(fā)明人】蔣玉仁, 趙雄杰, 鄧友超, 王宗成, 汪金連
【申請人】中南大學(xué)
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2014年7月4日