一種頭孢西丁鈉、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及頭孢西丁鈉、其制備方法及用途，特別是非溶劑化的耦合頭孢西丁鈉、 其制備方法及用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢西丁鈉屬于內(nèi)酰胺類抗生素，由于其結(jié)構(gòu)中的7-甲氧基具有高度抗 內(nèi)酰胺酶，因此抗菌作用突出，是優(yōu)秀的二代甲氧類頭孢。頭孢西丁鈉不但對革蘭氏陰 性菌有較強的抗菌活性，對革蘭氏陰性菌也有較強的抗菌活性，對混合感染有很好的療效。 由于頭孢西丁鈉半衰期短，注射給予時半衰期僅為40分鐘，可以在孕婦生產(chǎn)過程中使用， 在產(chǎn)婦乳汁中幾乎無殘留，對嬰幼兒影響較小，為剖腹產(chǎn)首選。
[0003] 抗生素本身存在熱穩(wěn)定差的缺點，常溫下儲存易發(fā)生降解導(dǎo)致色級上升，所以需 要在涼暗處保存；但即使如此，頭孢西丁鈉長期留樣表明，放置一年后色級增加4個級，兩 年增加到8個級，其質(zhì)量不穩(wěn)定性直接影響到頭孢西丁鈉的療效。
[0004] 究其原因，除了頭孢西丁鈉具有普通抗生素具有的不穩(wěn)定性性質(zhì)外，其自身在制 備中的不利過程也會對其穩(wěn)定性構(gòu)成較大影響。
[0005] 在頭孢西丁鈉的制備過程中，通常將頭孢西丁酸用溶劑溶解，由于西丁酸不易溶 于單一溶劑，特別是在非水條件下，而混合溶劑對西丁酸溶解性較好，因此常用甲醇和丙酮 的混合溶劑溶解，加入活性炭脫色后壓入無菌結(jié)晶罐內(nèi)，加入另外單獨脫色過濾后的成鹽 劑制得頭孢西丁鈉。由于頭孢西丁鈉不溶于丙酮等有機溶劑，有較少的頭孢西丁鈉生成時 即析出，邊生成產(chǎn)物邊析出晶體，即通常所說的反應(yīng)結(jié)晶，頭孢西丁鈉用此種結(jié)晶方式有較 大的溶劑包裹和雜質(zhì)包裹，不易形成穩(wěn)定的晶型，特別是大量的溶劑包裹（溶劑化），液固 比小；在后處理上母液不易滲透，產(chǎn)物吸附母液嚴重，洗滌溶劑不易過濾，也不能有效地交 換除去原有的反應(yīng)母液；殘留溶劑多，失去了洗滌除雜的作用；殘留的溶劑通常溶解少量 雜質(zhì)，而該殘留溶劑只能通過高溫真空干燥的方式除去，其溶解的雜質(zhì)部分勢必留下并帶 入產(chǎn)品中，這就為頭孢西丁鈉的穩(wěn)定性留下隱患。
[0006] 如下式1描述了反應(yīng)結(jié)晶的原理，反應(yīng)結(jié)晶流程圖見圖1 :
[0008] 綜上所述，需要一種新的頭孢西丁鈉的制備方法，以實現(xiàn)非溶劑化的、低有機溶劑 殘留的頭孢西丁鈉的制備。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 針對頭孢西丁鈉制備方法的不足，本發(fā)明以頭孢西丁酸為原料，首次提出使用單 一溶劑，非溶劑化的頭孢西丁成鹽反應(yīng)與結(jié)晶過程分離的溶媒結(jié)晶法結(jié)晶工藝，來制備頭 孢西丁鈉。
[0010] 本發(fā)明在傳統(tǒng)頭孢西丁鈉制備方法即以甲醇和丙酮的混合溶劑或類似混合溶劑 進行反應(yīng)結(jié)晶的工藝基礎(chǔ)之上，以Ci-Q烷醇或四氫呋喃為析出劑，進行溶媒結(jié)晶，來制備 頭孢西丁鈉。所得頭孢西丁鈉晶型均一性好，流動性好，質(zhì)量穩(wěn)定，易于過濾和干燥的頭孢 西丁鈉。利于工業(yè)生產(chǎn)。
[0011] 本發(fā)明的一個目的在于提供一種頭孢西丁鈉。本發(fā)明的另一個目的在于提供一種 制備頭孢西丁鈉的方法。本發(fā)明的再一個目的在于提供一種頭孢西丁鈉在治療感染中的應(yīng) 用。針對以上發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0012] -方面，本發(fā)明提供了一種頭孢西丁鈉，所述頭孢西丁鈉是通過包括以下步驟的 方法制備的：
[0013] 1)將成鹽劑溶于注射用水中，加入穩(wěn)定劑和頭孢西丁酸，控制在第一溫度下溶解 至完全澄清，得到頭孢西丁鈉的澄清水溶液；其中，在該步驟中無頭孢西丁鈉固體析出；其 中所述成鹽劑優(yōu)選選自異辛酸鈉、乳酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的任一種或其混合 物，更優(yōu)選為異辛酸鈉、乳酸鈉和碳酸鈉的混合物；所述第一溫度優(yōu)選為〇_35°C，更優(yōu)選為 15-28°C，進一步優(yōu)選為 20-25°C ;
[0014] 2) f禹合結(jié)晶步驟：
[0015] 向步驟1)得到的頭孢西丁鈉澄清水溶液中加入第一部分析出劑，過飽和至渾濁， 至晶核形成以使晶體析出，此時，加入其余部分的析出劑以使結(jié)晶完全，過濾并干燥，得到 頭孢西丁鈉固體，其中，所述析出劑為選自（；_(；烷醇或四氫呋喃的單一溶劑，優(yōu)選為乙醇、 丙醇、異丙醇或四氫呋喃，更優(yōu)選為乙醇、丙醇或異丙醇。
[0016] 優(yōu)選地，所述制備頭孢西丁鈉的方法還包括下述步驟：在所述步驟1)之后和步驟 2)之前，將頭孢西丁鈉的澄清水溶液進行脫色并過濾。
[0017] 優(yōu)選地，所述步驟2)中的加入第一部分析出劑以使晶體析出的步驟是通過包括 如下步驟的方法實現(xiàn)的：
[0018] 將頭孢西丁鈉的澄清水溶液控制在第二溫度下加入析出劑，溶液微渾時停止加 入，將溶液溫度保持在第一溫度下攪拌，直至溶液依次由微渾變?yōu)闇\渾、深渾、溶膠，直至顆 粒析出。
[0019] 優(yōu)選地，所述第二次加入析出劑是通過包括如下步驟的方法實現(xiàn)的：
[0020] 將溫度降至第三溫度，保持30-60分鐘，然后第二次加入析出劑，將溫度在第三溫 度下維持30-60分鐘，以保證結(jié)晶完全。
[0021] 優(yōu)選地，所述過濾和干燥的步驟包括：
[0022] 過濾，以同樣的析出劑洗滌濾餅，將濾餅干燥，得到頭孢西丁鈉固體，所述干燥優(yōu) 選在真空下進行，最優(yōu)選在40°C的溫度以及真空下進行。
[0023] 優(yōu)選地，所述注射用水的用量按質(zhì)量計為頭孢西丁酸的1-5倍，優(yōu)選為1.2-2. 5 倍，更優(yōu)選為1.5-2倍。
[0024] 優(yōu)選地，所述成鹽劑的摩爾數(shù)為頭孢西丁酸的1. 0-1. 5倍，優(yōu)選1. 05-1. 1倍。
[0025] 優(yōu)選地，所述第一部分析出劑的用量按質(zhì)量計為注射用水的4-10倍，優(yōu)選5-8倍， 更優(yōu)選6. 5-7. 5倍。
[0026] 優(yōu)選地，所述第一溫度、第二溫度和第三溫度均為0°C _35°C，優(yōu)選為5°C _25°C，更 優(yōu)選地，所述第二溫度為15-25°C，所述第三溫度為5-10°C。
[0027] 優(yōu)選地，所述析出劑的總用量按質(zhì)量計為頭孢西丁酸的1-10倍，優(yōu)選為2-6倍，最 優(yōu)選3-4倍。
[0028] 優(yōu)選地，所述頭孢西丁鈉為非溶劑化頭孢西丁鈉。
[0029] 另一方面，本發(fā)明提供了一種頭孢西丁鈉的制備方法，所述方法包括以下步驟：
[0030] 1)將成鹽劑溶于注射用水中，加入穩(wěn)定劑和頭孢西丁酸，控制在第一溫度下溶解 至完全澄清，得到頭孢西丁鈉的澄清水溶液；其中，在該步驟中無頭孢西丁鈉固體析出；其 中所述成鹽劑優(yōu)選選自異辛酸鈉、乳酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的任一種或其混合 物，更優(yōu)選為異辛酸鈉、乳酸鈉和碳酸鈉的混合物；所述第一溫度優(yōu)選為0_35°c，更優(yōu)選為 15-28°C，進一步優(yōu)選為 20-25°C ;
[0031] 2)耦合結(jié)晶步驟：
[0032] 向步驟1)得到的頭孢西丁鈉澄清水溶液中加入第一部分析出劑，過飽和至渾濁， 至晶核形成以使晶體析出，此時，加入其余部分的析出劑以使結(jié)晶完全，過濾并干燥，得到 頭孢西丁鈉固體，其中，所述析出劑為選自Ci-Q烷醇或四氫呋喃的單一溶劑，優(yōu)選為乙醇、 丙醇、異丙醇或四氫呋喃，更優(yōu)選為乙醇、丙醇或異丙醇。
[0033] 優(yōu)選地，所述制備頭孢西丁鈉的方法還包括下述步驟：在所述步驟1)之后和步驟 2)之前，將頭孢西丁鈉的澄清水溶液進行脫色并過濾。
[0034] 優(yōu)選地，所述步驟2)中的加入第一部分析出劑以使晶體析出的步驟是通過包括 如下步驟的方法實現(xiàn)的：
[0035] 將頭孢西丁鈉的澄清水溶液控制在第二溫度下加入析出劑，溶液微渾時停止加 入，將溶液溫度保持在第一溫度下攪拌，直至溶液依次由微渾變?yōu)闇\渾、深渾、溶膠，直至顆 粒析出。
[0036] 優(yōu)選地，所述第二次加入析出劑是通過包括如下步驟的方法實現(xiàn)的：
[0037] 將溫度降至第三溫度，保持30-60分鐘，然后第二次加入析出劑，將溫度在第三溫 度下維持30-60分鐘，以保證結(jié)晶完全。
[0038] 優(yōu)選地，所述過濾和干燥的步驟包括：
[0039] 過濾，以同樣的析出劑洗滌濾餅，將濾餅干燥，得到頭孢西丁鈉固體，所述干燥優(yōu) 選在真空下進行，最優(yōu)選在40°C的溫度以及真空下進行。
[0040] 優(yōu)選地，所述注射用水的用量按質(zhì)量計為頭孢西丁酸的1-5倍，優(yōu)選為1.2-2. 5 倍，更優(yōu)選為1.5-2倍。
[0041] 優(yōu)選地，所述成鹽