行比較。結(jié)果顯示在圖3-5中。
[0080] 圖3顯示了反應(yīng)結(jié)晶產(chǎn)物的粒度分析報(bào)告，可看出反應(yīng)結(jié)晶產(chǎn)物的粒度大，10 μ m 以下的顆粒占約25 %，15 μ m以下的顆粒占約37 %，30 μ m以下的顆粒占約60%，并且粒度 分布范圍大，在約0. 50 μ m到約200 μ m之間分布。
[0081] 圖4顯示了本發(fā)明溶媒結(jié)晶產(chǎn)物的粒度分析報(bào)告，可看出本發(fā)明溶媒結(jié)晶產(chǎn)物 的粒度小，10 μ m以下的顆粒占約75%，15μηι以下的顆粒占約91%，30 μL?以下的顆粒占 99%以上，并且粒度分布集中，在約0. 4μπι到約32 μ m之間分布。
[0082] 圖5顯示了反應(yīng)結(jié)晶和本發(fā)明所述溶媒結(jié)晶的產(chǎn)物的粒度分布的比較報(bào)告，可看 出按照本發(fā)明實(shí)施例中的單一溶劑直接成鹽制備的頭孢西丁鈉比按照比較例中的混合溶 液制備的頭孢西丁鈉粒徑集中度高，使得產(chǎn)品穩(wěn)定性好，容易分裝。
[0083] 實(shí)施例5
[0084] 分別取比較例、實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3中的樣品20克，測(cè)量濕品增重，并分 別在真空下干燥2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)。真空度為-0. 09mpa。利用氣相色譜儀（島津GC2014， 柱溫50°C，進(jìn)樣140°C，檢測(cè)250°C，氫氣流速40ml/min，標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)樣法）進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果如下 表1所示：
[0085] 表 1
[0086]
[0087] 注：1.實(shí)施例1、2、3對(duì)應(yīng)單醇分別為乙醇、異丙醇和丙醇。
[0088] 2.濕品增重法是指不同結(jié)晶工藝所得產(chǎn)品過(guò)濾洗滌后同等抽濾條件下所得濕品 的重量與投料重量的凈增量和投料重量的比值，可間接判斷所得產(chǎn)品晶型的溶劑包裹程 度，晶型粗細(xì)和流動(dòng)性。
[0089] 從表中可以看出，比較例的濕品增重顯著高于實(shí)施例1-3,表明根據(jù)本發(fā)明制備的 產(chǎn)物的溶劑化現(xiàn)象明顯降低，濕品帶有的溶劑量降低，從而可以降低大量溶劑帶來(lái)的雜質(zhì)。 比較例在40°C下真空干燥后仍有2%的甲醇和5. 50%的丙酮?dú)埩?，而?shí)施例1-3中單醇?xì)?留明顯較低，表明根據(jù)本發(fā)明制備的產(chǎn)物的晶型較比較例中制備的產(chǎn)物的晶型具有明顯優(yōu) 勢(shì)，產(chǎn)物中的溶劑容易揮發(fā)，利于烘料干燥。
[0090] 實(shí)施例6
[0091] 分別取比較例、實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3中的樣品適量，分別進(jìn)行加速試驗(yàn)。 加速試驗(yàn)在溫度為60°C、相對(duì)濕度為40%的光照條件下進(jìn)行。利用目測(cè)比色法測(cè)量溶液色 級(jí)，利用HPLC(安捷倫1260)，根據(jù)CP2010版測(cè)量含量和雜質(zhì)，結(jié)果如下表2所示：
[0094] 從表格中可看出，在外觀方面，對(duì)照品呈白色松散粉末，而實(shí)施例1-3中產(chǎn)品呈白 色沙狀粉末；在色級(jí)方面，對(duì)照品的色級(jí)隨時(shí)間變化較快，在第5天時(shí)色級(jí)變?yōu)?,而實(shí)施例 1-3的色級(jí)變化程度較低；在含量和雜質(zhì)方面，比較例的產(chǎn)品含量略低于實(shí)施例1-3的產(chǎn) 品，并且比較例的產(chǎn)品在第5天時(shí)含量降低近3 %，總雜質(zhì)含量增加2 %以上，而實(shí)施例1-3 的產(chǎn)品含量的降低和總雜質(zhì)的升高幅度遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于比較例。說(shuō)明根據(jù)反應(yīng)結(jié)晶的結(jié)構(gòu)晶型 不穩(wěn)定，容易溶劑化，包裹有較多溶劑和雜質(zhì)，而根據(jù)本發(fā)明的溶媒結(jié)晶制備的產(chǎn)物結(jié)晶較 好，容易過(guò)濾，有機(jī)溶劑殘留少，副產(chǎn)物少，質(zhì)量穩(wěn)定。在生產(chǎn)中容易分裝，質(zhì)量易于控制。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種頭孢西丁鈉，其特征在于，所述頭孢西丁鈉是通過(guò)包括以下步驟的方法制備 的： 1) 將成鹽劑溶于注射用水中，加入穩(wěn)定劑和頭孢西丁酸，控制在第一溫度下溶解至 完全澄清，得到頭孢西丁鈉的澄清水溶液；其中，在該步驟中無(wú)頭孢西丁鈉固體析出；其 中所述成鹽劑優(yōu)選選自異辛酸鈉、乳酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的任一種或其混合 物，更優(yōu)選為異辛酸鈉、乳酸鈉和碳酸鈉的混合物；所述第一溫度優(yōu)選為0_35°c，更優(yōu)選為 15-28°C，進(jìn)一步優(yōu)選為 20-25°C; 2) 耦合結(jié)晶步驟： 向步驟1)得到的頭孢西丁鈉的澄清水溶液中加入第一部分析出劑，過(guò)飽和至渾濁，至 晶核形成以使晶體析出，此時(shí)加入其余部分的析出劑以使結(jié)晶完全，過(guò)濾并干燥，得到頭孢 西丁鈉固體，其中，所述析出劑為選自（；-(；烷醇或四氫呋喃的單一溶劑，優(yōu)選為乙醇、丙 醇、異丙醇或四氫呋喃，更優(yōu)選為乙醇、丙醇或異丙醇。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉，其特征在于，所述制備頭孢西丁鈉的方法還包 括下述步驟：在所述步驟1)之后和步驟2)之前，將頭孢西丁鈉的澄清水溶液進(jìn)行脫色并過(guò) 濾。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉，其特征在于，所述步驟2)中的加入第一部分析 出劑以使晶體析出的步驟是通過(guò)包括如下步驟的方法實(shí)現(xiàn)的： 將頭孢西丁鈉的澄清水溶液控制在第二溫度下加入析出劑，溶液微渾時(shí)停止加入，將 溶液溫度保持在第一溫度下攪拌，直至溶液依次由微渾變?yōu)闇\渾、深渾、溶膠，直至顆粒析 出。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉，其特征在于，所述第二次加入析出劑是通過(guò)包 括如下步驟的方法實(shí)現(xiàn)的： 將溫度降至第三溫度，保持30-60分鐘，然后第二次加入析出劑，將溫度在第三溫度 下維持30-60分鐘，以保證結(jié)晶完全。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉，其特征在于，所述過(guò)濾和干燥的步驟包括： 過(guò)濾，以同樣的析出劑洗滌濾餅，將濾餅干燥，得到頭孢西丁鈉固體，所述干燥優(yōu)選在 真空下進(jìn)行，最優(yōu)選在40°C的溫度以及真空下進(jìn)行。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉，其特征在于，所述注射用水的用量按質(zhì)量計(jì)為 頭孢西丁酸的1-5倍，優(yōu)選為1. 2-2. 5倍，更優(yōu)選為1. 5-2倍。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢西丁鈉，其特征在于，所述成鹽劑的摩爾數(shù)為頭孢西丁 酸的1. 0-1. 5倍，優(yōu)選1. 05-1. 1倍。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的頭孢西丁鈉，其特征在于，所述第一部分析出劑 的用量按質(zhì)量計(jì)為注射用水的4-10倍，優(yōu)選5-8倍，更優(yōu)選6. 5-7. 5倍。9. 根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的頭孢西丁鈉，其特征在于，所述第一溫度、第二 溫度和第三溫度均為〇°C-35°C，優(yōu)選為5°C-25°C;更優(yōu)選地，所述第二溫度為15-25°C，所 述第三溫度為5-KTC。10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的頭孢西丁鈉，其特征在于，所述析出劑的總用 量按質(zhì)量計(jì)為頭孢西丁酸的1-10倍，優(yōu)選為2-6倍，最優(yōu)選為3-4倍。11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的頭孢西丁鈉，其特征在于，所述頭孢西丁鈉為 非溶劑化頭孢西丁鈉。12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的頭孢西丁鈉的制備方法，其特征在于，所述方 法包括以下步驟： 1) 將成鹽劑溶于注射用水中，加入穩(wěn)定劑和頭孢西丁酸，控制在第一溫度下溶解至 完全澄清，得到頭孢西丁鈉的澄清水溶液；其中，在該步驟中無(wú)頭孢西丁鈉固體析出；其 中所述成鹽劑優(yōu)選選自異辛酸鈉、乳酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的任一種或其混合 物，更優(yōu)選為異辛酸鈉、乳酸鈉和碳酸鈉的混合物；所述第一溫度優(yōu)選為〇_35°C，更優(yōu)選為 15-28°C，進(jìn)一步優(yōu)選為 20-25°C ; 2) 耦合結(jié)晶步驟： 向步驟1)得到的頭孢西丁鈉的澄清水溶液中加入第一部分析出劑，過(guò)飽和至渾濁，至 晶核形成以使晶體析出，此時(shí)加入其余部分的析出劑以使結(jié)晶完全，過(guò)濾并干燥，得到頭孢 西丁鈉固體，其中，所述析出劑為選自Ci-Q烷醇或四氫呋喃的單一溶劑，優(yōu)選為乙醇、丙 醇、異丙醇或四氫呋喃，更優(yōu)選為乙醇、丙醇或異丙醇。13. 權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的頭孢西丁鈉或者由權(quán)利要求12所述的制備方法 制得的頭孢西丁鈉在制備用于治療感染特別是剖腹產(chǎn)術(shù)后感染的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明在傳統(tǒng)頭孢西丁鈉制備方法即以甲醇和丙酮的混合溶劑或類似混合溶劑進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶的工藝基礎(chǔ)之上，以C1-C4烷醇或四氫呋喃為析出劑，進(jìn)行溶媒結(jié)晶，來(lái)制備頭孢西丁鈉。所得頭孢西丁鈉晶型均一性好，流動(dòng)性好，質(zhì)量穩(wěn)定，易于過(guò)濾和干燥的頭孢西丁鈉。利于工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D501/12, A61P31/02, C07D501/04, A61K31/546, C07D501/57, A61P31/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105315300
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410223263
【發(fā)明人】白智全, 沙瑩, 張志蘭, 吳建軍
【申請(qǐng)人】海口市制藥廠有限公司, 重慶天地藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2016年2月10日
【申請(qǐng)日】2014年5月26日