一種pp796中間體嘧啶三唑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[00011本發(fā)明屬于有機(jī)合成方法技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種PP796中間體嘧啶三唑的 合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] PP796中文名稱是三氮唑嘧啶酮，是一種白色晶狀固體，其化學(xué)名稱為2-氨基-6-甲基-4-正丙基-4，5-二氫-[1，2，4]三氮唑-[1，5 ]并嘧啶-5-酮，分子式為C9H13N50，結(jié)構(gòu)式 如下：
[0003] '
?
[0004]ΡΡ796是一種重要的有機(jī)合成和醫(yī)藥中間體，可用于合成許多衍生產(chǎn)品。例如，其 在醫(yī)藥上是一種重要的醫(yī)用和獸用活性催吐劑成份，也可用于預(yù)防支氣管痙攣和合成減肥 藥等。此外，ΡΡ796還可作為解毒劑用于快速接觸型除草劑百草枯，以解除百草枯對人體存 在的毒性，從而保護(hù)使用人群。
[0005]目前，現(xiàn)有技術(shù)中ΡΡ796的合成通常是采用以下方法：以甲基丙烯酸甲酯為起始原 料，先經(jīng)溴加成制成二溴化物，再與甲醇鈉進(jìn)行醚化反應(yīng)制備醚化物3，3-二甲氧基-2-甲基 丙酸甲酯，上述醚化物經(jīng)催化裂解制成雙甲酯3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯。單氰胺與二硫 化碳在堿性條件下縮合制備荒酸鈉鹽，后與硫酸二甲酯經(jīng)甲基化反應(yīng)合成二氰酯，二氰酯 與正丙胺經(jīng)縮合反應(yīng)制備氰亞胺基-Ν-正丙基-S-甲基-硫氮雜碳酸酯后，再與水合肼反應(yīng) 合成正丙唑，正丙唑與苯甲醛在催化劑作用下進(jìn)行醛縮反應(yīng)，生成醛縮物3-苯甲醛縮亞氨 基-5-正丙胺基-1，2，3-三氮唑；醛縮物在縛酸劑作用下與雙甲酯催化閉環(huán)反應(yīng)生成環(huán)合 物，環(huán)合物在鹽酸中水解脫去苯甲醛即得到三氮唑嘧啶酮ΡΡ796。但該法路線較長，耗時(shí)較 多，工藝復(fù)雜，成本高，且總收率較低（55%)，不適于工業(yè)生產(chǎn)。已有相關(guān)報(bào)道指出，三氮唑 嘧啶酮ΡΡ796可由嘧啶三唑和鹵代丙烷直接進(jìn)行烷基化反應(yīng)制備，從而可以避免采用以上 現(xiàn)有技術(shù)中的方法來制備ΡΡ796時(shí)存在的不足，其中，嘧啶三唑的結(jié)構(gòu)式為
[0006] 1 *
〇
[0007] 因此，使嘧啶三唑和鹵代丙烷直接進(jìn)行烷基化反應(yīng)來制備ΡΡ796的效率、所得 ΡΡ796的質(zhì)量以及該法能否適用于工業(yè)生產(chǎn)在很大程度上均取決于嘧啶三唑的合成工藝。
[0008] 經(jīng)檢索，關(guān)于嘧啶三唑的合成方法已有相關(guān)報(bào)道。如，美國專利US6570014B1公開 了一種三唑嘧啶類化合物的制備方法，其反應(yīng)式如下：
[0009] (1)，
[001 0] 上式中：取代基R1選自氫、CrCK)烷基、c3-c6環(huán)烷基、C4-C6烯基;R2選自氫、鹵素、Cr C10烷基、CrCn)烷氧基;R3選自氫、CrCK)烷基、&-C4烷氧基。該申請案中以1，2，4-三唑-3，5- 二胺即
b原料來制備三唑嘧啶類化合物時(shí)，必須首先采用苯甲醛PhCHO與1，2,4_ 三唑-3，5-二胺進(jìn)行縮合反應(yīng)以對1，2，4-三唑-3，5-二胺中的一個(gè)氨基進(jìn)行保護(hù)，使只有一 個(gè)氨基參與環(huán)化反應(yīng)，然后需將環(huán)化反應(yīng)得到的產(chǎn)物再經(jīng)胺化反應(yīng)，即對保護(hù)的氨基進(jìn)行 脫保護(hù)處理才能得到嘧啶三唑。該方法中醛只作為保護(hù)基，不引入最終的產(chǎn)物，因此原子經(jīng) 濟(jì)性相對較差，生產(chǎn)成本較高，而且其對氨基的保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)大大延長了整個(gè)工藝流 程，工藝較復(fù)雜，耗時(shí)增多，經(jīng)濟(jì)性明顯降低，且嘧啶三唑的收率相對較低。此外，該法最后 一步胺化反應(yīng)過程中需使用大量鹽酸，致使工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)不但設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，而且反應(yīng)條 件不易控制、三廢量大、易造成環(huán)境污染且增加生產(chǎn)成本。中國專利申請?zhí)枮?200610046649.2,發(fā)明名稱為一種制備三唑嘧啶類化合物的方法的專利公開了一種制備三 唑嘧啶類化合物的方法，該申請案對公式（1)中三唑嘧啶類化合物的合成工藝進(jìn)行了進(jìn)一 步改進(jìn)，在最后一步胺化反應(yīng)中通過添加適宜的催化劑對氨基進(jìn)行脫保護(hù)處理，從而能夠 避免使用大量鹽酸，在一定程度上減少了設(shè)備腐蝕和環(huán)境污染。但該申請案中仍然需要對 1，2，4-三唑-3，5-二胺中的一個(gè)氨基進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)處理，工藝流程仍較長，并不能有效 降低生產(chǎn)成本，且三唑嘧啶的收率相對較低。又如，申請?zhí)枮?2122861.2的中國專利在制備 三唑嘧啶衍生物時(shí)，同樣也需采用醛對1，2,4_三唑-3,5-二胺中的一個(gè)氨基進(jìn)行保護(hù)和脫 保護(hù)處理，且其脫保護(hù)水解需要用到大量的酸，對設(shè)備腐蝕大，污染大。
[0011] 因此，研究出一種合成路線短、耗時(shí)少、收率高且成本低、污染少的嘧啶三唑合成 方法對于PP796的合成具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 1.發(fā)明要解決的技術(shù)問題
[0013]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有嘧啶三唑的合成方法存在耗時(shí)多、合成工藝復(fù)雜、成 本較高、收率低且環(huán)境污染大等缺點(diǎn)的不足，提供了一種PP796中間體嘧啶三唑的合成方 法。本發(fā)明中嘧啶三唑的合成方法，合成工藝簡單、耗時(shí)短、收率高、成本低且對環(huán)境污染 小。
[0014] 2.技術(shù)方案
[0015]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：
[0016] 本發(fā)明的一種PP796中間體嘧啶三唑的合成方法，是以2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯 和胍唑?yàn)榉磻?yīng)原料，通過發(fā)生縮合反應(yīng)來合成目的物嘧啶三唑的，其中，上述縮合反應(yīng)的反 應(yīng)式如下·
[0017] (1)〇
[0018] 更進(jìn)一步地，嘧啶三唑合成的具體步驟為：
[0019]步驟一、在催化劑的催化作用下，使2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑在適當(dāng)?shù)挠?機(jī)溶劑中按照反應(yīng)式(1)進(jìn)行縮合反應(yīng)；
[0020] 步驟二、反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入萃取劑進(jìn)行萃取，通過分液處理得到有機(jī) 相；
[0021] 步驟三、對分液處理得到的有機(jī)相進(jìn)行干燥處理，然后通過旋蒸除去有機(jī)溶劑得 到嘧啶三唑粗品；
[0022] 步驟四、將得到的嘧啶三唑粗品進(jìn)行重結(jié)晶即得到嘧啶三唑純品。
[0023]更進(jìn)一步地，所述的縮合反應(yīng)(1)中的催化劑選用醇的堿金屬鹽，有機(jī)溶劑選自甲 醇、乙醇、異丙醇和正丁醇，且2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯與胍唑以及催化劑的摩爾比為1: 1:2.04~4。
[0024]更進(jìn)一步地，所述的縮合反應(yīng)(1)的反應(yīng)溫度為60~120°C，反應(yīng)時(shí)間為10~20h。 [0025]更進(jìn)一步地，步驟二中的萃取劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚和甲 苯中的一種。
[0026]更進(jìn)一步地，步驟三中使用無水硫酸鎂對有機(jī)相進(jìn)行干燥處理。
[0027]更進(jìn)一步地，步驟四中采用乙醇-水體系對嘧啶三唑粗品進(jìn)行重結(jié)晶，其中乙醇和 水的體積比為1:1。
[0028] 更進(jìn)一步地，所述的醇的堿金屬鹽選用甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀。
[0029]更進(jìn)一步地，所述的2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯是以甲基丙烯酸甲酯和液溴為原 料，通過發(fā)生加成反應(yīng)制備的，其反應(yīng)式如下：
[0030] (2)。
[0031] 3.有益效果
[0032]采用本發(fā)明提供的技術(shù)方案，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下顯著效果：
[0033] (1)本發(fā)明的一種PP796中間體嘧啶三唑的合成方法，是以甲基丙烯酸甲酯為起始 原料，經(jīng)溴化加成反應(yīng)來制備2,3_二溴-2-甲基丙酸甲酯，然后使2,3_二溴-2-甲基丙酸甲 酯與胍唑直接縮合，通過選擇合適的催化劑并對反應(yīng)工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化和控制，使得反應(yīng) 過程中胍唑的兩個(gè)氨基中只有一個(gè)氨基參與縮合反應(yīng)，而另一個(gè)氨基則不參與反應(yīng)，從而 可以避免必須使用苯甲醛或其它醛對上述兩個(gè)氨基中的一個(gè)氨基進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)操作， 大大縮短了工藝路線，工藝操作簡單，減少了時(shí)耗，降低了生產(chǎn)成本，而收率則較高，且不會 對設(shè)備產(chǎn)生腐蝕，對環(huán)境和人體的危害較小，適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
[0034] (2