一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及新型糖尿病治療藥物canagliflozin合成過 程所需關(guān)鍵中間體的制備，尤其是一種制備2-(4-氟苯基)噻吩的新方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]坎格列凈(0&]^811;^〇2；[11，商品名111￥01?11^)是首個獲批的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋 白2(SGLT2)抑制劑，于2013年3月獲得美國FDA的批準(zhǔn)用于2型糖尿病治療。其結(jié)構(gòu)式如下所 示：
[0004] 專利US20100099883A1報道了其制備方法，如下所示：
[0006] 結(jié)構(gòu)式5所示化合物2-(4-氟苯基)噻吩為Canagliflozin合成所需中間體，目前 已報道的其合成方式有如下幾種：
[0007] 方法 1:
[0009]方法 2:
[0015]但是以上4種生產(chǎn)方法均有一定的弊端，方法1和2中，用到的硼酸原料2-噻吩硼酸 或者4-氟苯硼酸，生產(chǎn)需要低溫(<_50°C)條件，并且用到丁基鋰等危險試劑，對設(shè)備和操作 人員要求高，不易規(guī)?；a(chǎn)使得產(chǎn)品本身價格昂貴，增加了生產(chǎn)成本。其次，反應(yīng)中多用 到金屬Pd貴重金屬，同樣增加生產(chǎn)成本。方法3和4中，均涉及到了格氏試劑的制備。格氏試 劑的制備，需要無水無氧，對設(shè)備的要求高。其本身活性高，操作不到位易引發(fā)安全事故。
[0016]為解決上述存在的問題，尋找一種操作安全、簡便，原料便宜易得生產(chǎn)方法非常有 必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有的2-(4-氟苯基）噻吩的合成方法對反應(yīng)原 料或者反應(yīng)條件要求苛刻的缺陷，提供一種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法。
[0018]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：
[0019] -種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，包括以下幾個步驟：
[0020] 1)、4_氟苯乙酮在固體三光氣和N，N-二甲基甲酰胺的作用下發(fā)生Vilsmeier- Haack反應(yīng)，經(jīng)過加水分層，喊化，抽濾，干燥得到2_氯-2_( 4_氣苯基）乙酸；
[0021]進(jìn)一步的，4-氟苯乙酮、固體三光氣和N，N-二甲基甲酰胺的摩爾比為：1:0.4~ 1.0:1.2~3.0〇
[0022]進(jìn)一步的，該反應(yīng)體系中還包括5~15倍于4-氟苯乙酮質(zhì)量的溶劑，其中溶劑:4-氟苯乙酮質(zhì)量=mL:g，所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2_二氯乙烷中任意一種。[0023]進(jìn)一步的，反應(yīng)所用Triphosgene/DMF試劑，還可以用P0C13/DMF，（⑶Cl)2/DMF， S0C12/DMF等試劑代替進(jìn)行Vilsmeier-Haack反應(yīng)；
[0024]進(jìn)一步的，反應(yīng)溫度為0°C~25°C。
[0025] 2)、2_氯-2-(4-氟苯基）乙醛在堿的作用下和巰基乙酸乙酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，經(jīng)加 水，抽濾，得到5_( 4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯；
[0026]進(jìn)一步的，該反應(yīng)中的巰基乙酸乙酯的酯基部分可被C1~C5的直鏈或者含支鏈的 醇取代，巰基乙酸乙酯或者酯基部分被取代的巰基乙酸乙酯的摩爾用量為2-氯-2-(4-氟苯 基）乙醛的1~1.5倍。
[0027]進(jìn)一步的，堿的摩爾用量為2-氯-2-(4-氟苯基）乙醛的1~3倍。堿可以是無機(jī)堿， 如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔 戊醇鈉、叔戊醇鉀等;也可以是有機(jī)堿如三乙胺，吡啶等。
[0028]進(jìn)一步的，該反應(yīng)體系還包括3~10倍于2-氯-2-(4-氟苯基）乙醛質(zhì)量的溶劑，其 中溶劑:2-氯-2- (4-氟苯基）乙醛質(zhì)量=mL:g，所述溶劑為NMP、DMF、DMAc、吡啶、乙腈、丙酮、 1，4_二氧六環(huán)、四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇中的任一種。
[0029]進(jìn)一步的，該反應(yīng)的溫度為30°C~80°C。
[0030] 3)、5-(4_氟苯基）噻吩-2-羧酸乙酯在堿的作用下發(fā)生酯水解，經(jīng)加水，酸化，抽 濾，干燥制得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸；
[0031] 進(jìn)一步的，堿為1.0~2.0倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯摩爾數(shù)的無機(jī)堿， 可以為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中任意一種或幾種。
[0032]進(jìn)一步的，步驟3)的反應(yīng)體系中還包括3~10倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯 質(zhì)量的溶劑，其中溶劑:5-(4-氟苯基)噻吩氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯質(zhì)量=mL:g，所述的溶 劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、1，4_二氧六環(huán)中的任一種。
[0033] 4)、5_(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸在銅粉催化下，加熱脫羧，經(jīng)過濾，析晶，抽濾，重結(jié) 晶制得2_(4_氟苯基)噻吩。
[0034]進(jìn)一步的，銅粉的用量為5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸質(zhì)量的10%。
[0035]進(jìn)一步的，該反應(yīng)所用溶劑包括二甲亞砜、環(huán)丁砜、喹啉等；其體積用量為底物質(zhì) 量的2-10倍；
[0036]進(jìn)一步的，反應(yīng)所用溫度160。0250。(3。
[0037]本發(fā)明為2-(4-氟苯基)噻吩的合成提供了一種原料廉價易得，反應(yīng)條件溫和的合 成方法，整個反應(yīng)對設(shè)備和反應(yīng)條件均無特殊要求，而且產(chǎn)物的得率較高;操作簡便、可以 保證操作人員的安全，具有良好的市場前景。
【附圖說明】
[0038]附圖用來提供對本發(fā)明的進(jìn)一步理解，并且構(gòu)成說明書的一部分，與本發(fā)明的實 施例一起用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。在附圖中：
[0039]圖1是本發(fā)明反應(yīng)的流程圖。
【具體實施方式】
[0040]以下結(jié)合附圖對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的優(yōu)選實 施例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0041] 實施例
[0042]-種2-(4-氟苯基)噻吩的合成方法，包括以下幾個步驟：
[0043] 1)于500mL四口瓶中，加入40mL二氯甲烷作為溶劑，然后加入N，N-二甲基甲酰胺 (21·9g，3·Ommol，3·Oeq.)，冷卻至0~5°C;
[0044] 將固體三光氣(29.7g，1.Ommo1，1.Oeq.)溶于110mL二氯甲烷中，滴加入反應(yīng)瓶中， 控溫不超過l〇°C，加畢，攪拌10分鐘；
[0045] 控溫0_10°C，滴加4-氟苯乙酮（13.8g，1 .Ommol，1 .Oeq.)，加畢，攪拌lh，之后升溫 至回流反應(yīng)5h，停止反應(yīng)冷卻至室溫；
[0046]將反應(yīng)液倒入200mL冰水中，攪拌，靜置分層；水